Наследственная предрасположенность к сахарному диабету I типа по трем локусам генов системы HLA II класса (DRB1, DQA1, DQB1)

Гены DRB1, DQA1 и DQB1 входят в систему HLA II класса и кодируют белки, которые расположены на поверхности антигенпрезентирующих клеток иммунной системы. Эти белки связывают фрагменты чужеродных и собственных белков и показывают их Т-лимфоцитам, запуская иммунный ответ. От конкретных вариантов (аллелей) этих генов зависит, какие пептиды будут представлены иммунной системе и насколько эффективно она отличит собственные ткани организма от чужеродных мишеней. Некоторые сочетания аллелей DRB1, DQA1 и DQB1 связывают пептиды белков островковых клеток поджелудочной железы так, что повышается вероятность аутоиммунной реакции против бета-клеток, вырабатывающих инсулин. Именно такой аутоиммунный процесс лежит в основе сахарного диабета 1 типа. Вклад генов HLA II класса в наследственную предрасположенность к этому заболеванию является наибольшим среди всех известных генетических факторов, поэтому исследование охватывает три ключевых локуса одновременно.

Исследование определяет, унаследовал ли человек варианты генов, предрасполагающие к сахарному диабету 1 типа или защищающие от него. Наиболее выраженный риск связан с гаплотипами DRB1*03-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DR3-DQ2) и DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4-DQ8), а их сочетание у одного человека повышает риск сильнее, чем каждый гаплотип по отдельности. Аллель DQB1*06:02, напротив, обладает выраженным защитным действием: при его носительстве аутоиммунный диабет развивается очень редко. Практически такое исследование востребовано при оценке риска у близких родственников пациентов с сахарным диабетом 1 типа, в первую очередь у детей, братьев и сестер, у которых вероятность заболевания заметно выше средней в популяции. Результат позволяет разделить обследуемых на группы: носители предрасполагающих гаплотипов нуждаются в более внимательном наблюдении за углеводным обменом, а у носителей защитных вариантов риск аутоиммунного диабета минимален. При этом предрасполагающий генотип отражает вероятность, а не сам диагноз: большинство носителей гаплотипов риска остаются здоровыми, поскольку для развития болезни необходимы дополнительные, в том числе внешние, факторы.

Генотипирование HLA учитывается и при уточнении типа уже выявленного диабета, когда клиническая картина неоднозначна. У молодых пациентов с диабетом без ожирения и без типичных аутоиммунных маркеров отсутствие предрасполагающих гаплотипов DR3-DQ2 и DR4-DQ8 делает аутоиммунную природу заболевания маловероятной и служит основанием рассматривать другие формы, включая моногенный диабет (MODY), лечение которых существенно отличается. Обнаружение гаплотипов высокого риска в такой ситуации поддерживает предположение о сахарном диабете 1 типа, хотя окончательное заключение строится на совокупности клинических и иммунологических данных. Генотип наследуется от родителей и остается неизменным в течение всей жизни, поэтому исследование выполняется однократно, а его результат сохраняет значение при любых последующих обращениях.