Что такое детерминация пола?

Пол человека формируется поэтапно, начиная с момента оплодотворения. Сначала устанавливается генетический пол — это набор хромосом, полученных от родителей. У большинства людей это 46,XX (женский) или 46,XY (мужской) кариотип. Затем начинается детерминация пола — процесс, определяющий, станет ли эмбрион мальчиком или девочкой. Обычно всё происходит гладко: генетика, гормоны и развитие органов работают в унисон. Но иногда возникают нарушения, известные как расстройства детерминации пола (DSD — Disorders of Sex Development), при которых развитие пола плода не соответствует типичному мужскому или женскому паттерну. Это может проявляться в аномалиях хромосом, гонад, внутренних или внешних половых органов. Одним из ключевых факторов в детерминации пола является ген SRY (Sex-determining Region Y), расположенный на коротком плече Y-хромосомы (Yp11.3). Он кодирует белок, который запускает дифференцировку гонад (неспециализированных половых желез) в семенники, приводя к мужскому фенотипу. Нарушения, связанные с SRY, часто приводят к несоответствию между генетическим полом (кариотипом) и фенотипом (совокупности всех признаков и свойств организма). Нарушения могут быть вызваны мутациями, делециями, транслокациями или отсутствием гена SRY. Эти нарушения часто диагностируются при обследовании на бесплодие, аменорею или аномалии половых органов. Они могут быть наследственными (например мутации SRY передаются по Y-хромосоме) или спорадическими (спонтанными).

Основные нарушения детерминации пола, связанные с геном SRY

Синдром Свайера 46,XY :

Кариотип (хромосомный набор): 46,XY. По хромосомам это мальчик. Ген SRY присутствует, но в нем есть мутация или делеция гена SRY, из-за чего гонады не развиваются в семенники, а остаются в виде стрик-гон (нефункциональные полоски ткани). Ребенок рождается и растет как девочка. Проблема обнаруживается в подростковом возрасте, когда у нее не приходят месячные (первичная аменорея). Диагноз часто ставят именно в этот период. Таким женщинам требуется пожизненная заместительная гормональная терапия.

Частота: Около 1 на 20 000–80 000 новорожденных.

XX-мужской синдром 46,XX, Синдром де ля Шапеля:

Генетический пол: 46,XX (женский кариотип). По хромосомам это девочка.  Ген SRY присутствует, но в результате транслокации при образовании сперматозоида отца ген SRY «перепрыгивает» с Y-хромосомы на X-хромосому. Эта X-хромосома с «прицепом» в виде гена SRY достается эмбриону. В результате ген SRY запускает дифференцировку гонад в семенники. Они начинают развиваться. Ребенок рождается с мужскими наружными половыми органами (иногда с небольшими аномалиями) и растет мальчиком. Проблема обнаруживается чаще во взрослом возрасте из-за  бесплодия, возникающего на фоне азооспермии (отсутствия сперматозоидов). Дело в том, что для полного сперматогенеза нужны и другие гены с Y-хромосомы, которых у такого мужчины просто нет. Иногда наблюдается гипоспадия, микропенис, крипторхизм или другие аномалии.

Частота: Около 1 на 20 000 мужчин.

Мозаицизм: Две популяции клеток 45,X/46,XY:

Бывает и так, что у одного человека одна часть клеток имеет кариотип 45,X (синдром Тернера), а другая часть — 46,XY (мужской кариотип).

Развитие половых желез и внешнего вида ребенка будет зависеть есть ли работающий ген SRY. Фенотип может быть самым разным — от почти женского до почти мужского. Такая ситуация требует особенно внимательного медицинского наблюдения.

Метод определения: ПЦР с ПДАФ-анализом.

Ген SRY — это главный, но не единственный ген в определении пола. Существуют и другие гены (например, SOX9, WT1, NR5A1 на аутосомах, WNT4 на X-хромосоме), мутации в которых также могут вызывать нарушения полового развития, даже при нормальном кариотипе и наличии гена SRY.

Как всё это связано с анти-Мюллеровым гормоном?

Выявление генов AMG и AMGL является следующим диагностическим шагом, который помогает интерпретировать последствия работы или неработы гена SRY.

Ген AMG кодирует анти-Мюллеров гормон, который вырабатывается клетками Сертоли в семенниках. Этот гормон "выключает" развитие женской системы, вызывая регрессию Мюллеровых протоков (структур, из которых формируются матка, фаллопиевы трубы и верхняя часть влагалища) у эмбрионов мужского пола. Связь с SRY: Ген SRY инициирует развитие семенников, которые начинают продуцировать анти-Мюллеров гормон. Если SRY нет, или он не работает — анти-Мюллеров гормон тоже не вырабатывается, и формируется женская анатомия.
Мутации в AMG могут приводить к сохранению Мюллеровых структур у генетических мужчин (46,XY), что ассоциировано с синдромом персистенции Мюллеровых протоков (PMDS), при котором у 46,XY индивидов присутствуют мужские наружные гениталии, но сохраняются матка и/или фаллопиевы трубы.

Ген AMGL кодирует рецептор для анти-Мюллеров гормона. Без функционального рецептора анти-Мюллеров гормон не может выполнять свою роль, что также приводит к сохранению Мюллеровых протоков. Если SRY функционирует нормально и семенники развиваются, но AMGL мутирован, это также может вызвать PMDS. Клинические проявления при этом такие, как при мутации в гене AMG.
Мутации в AMG/AMGL часто связаны с бесплодием и риском гонадобластомы при наличии гонад.