Нарушения детерминации пола, мутация гена SRY

Исследование гена SRY используется при обследовании пациентов с нарушениями полового развития, когда требуется оценить один из ключевых генетических механизмов формирования яичек. Ген SRY расположен на Y-хромосоме и запускает программу дифференцировки недифференцированной гонады по тестикулярному пути. Поэтому изменения самого гена, нарушение его функции или перемещение SRY на другую хромосому могут приводить к несоответствию между хромосомным набором и развитием гонад и наружных половых органов. После формирования хромосомного набора дальнейшее половое развитие зависит от согласованной работы целой сети генов и гормональных механизмов. SRY занимает в этой системе раннее регуляторное положение: его активация запускает экспрессию генов, необходимых для формирования яичек, прежде всего SOX9. Дальнейшее развитие внутренних и наружных половых органов определяется уже функцией сформировавшихся гонад, продукцией гормонов и чувствительностью тканей к их действию. Поэтому результат исследования SRY оценивают вместе с кариотипом, особенностями строения половых органов, гормональными показателями и другими генетическими данными.

Клиническое значение

При кариотипе 46,XY и нарушении формирования яичек исследование SRY помогает выявить одну из генетических причин полной дисгенезии гонад. Патогенные варианты, нарушающие функцию SRY, препятствуют нормальному запуску тестикулярной дифференцировки. В результате могут сформироваться тяжи дисгенетической гонадной ткани, а внутренние и наружные половые органы развиваются преимущественно по женскому типу. Такие пациенты часто обращаются в подростковом возрасте по поводу отсутствия полового созревания или первичной аменореи. Патогенные варианты SRY выявляются примерно в 10–15% случаев 46,XY полной дисгенезии гонад, поэтому нормальный результат исследования SRY не исключает другие генетические причины нарушения формирования яичек. 
При кариотипе 46,XX и формировании тестикулярной ткани клиническая задача исследования другая: определяется наличие SRY в геноме, где в норме этого гена нет. Чаще всего причиной становится перенос участка Y-хромосомы, содержащего SRY, на X-хромосому во время образования половых клеток у отца. Наличие функционального SRY способно запустить формирование яичек несмотря на кариотип 46,XX. Около 80% пациентов с несиндромальным 46,XX тестикулярным нарушением полового развития имеют SRY-положительный вариант. 
При SRY-положительном 46,XX тестикулярном нарушении полового развития наружные половые органы чаще сформированы по мужскому типу, поэтому состояние может оставаться нераспознанным до подросткового или взрослого возраста. Характерными причинами обследования становятся небольшие размеры яичек, гипергонадотропный гипогонадизм и мужское бесплодие. Азооспермия связана с отсутствием других участков Y-хромосомы, необходимых для нормального сперматогенеза. У части пациентов нарушения формирования наружных половых органов выявляются уже при рождении. 
Исследование SRY также используется при несоответствии результатов цитогенетического исследования особенностям полового развития , однако само по себе не определяет причину всех таких состояний. Формирование яичек контролируется множеством генов, включая NR5A1, MAP3K1, SOX9, DHH, DMRT1 и другие. Поэтому отсутствие патогенного варианта SRY при кариотипе 46,XY или отсутствие SRY при 46,XX не завершает генетический поиск, если клинические признаки сохраняют подозрение на нарушение полового развития. 
При мозаицизме 45,X/46,XY выраженность нарушений полового развития зависит от распределения клеточных линий и степени сохранности функции гонад. Возможны различные варианты строения внутренних и наружных половых органов. Исследование одного SRY не позволяет установить или исключить такой мозаицизм, поэтому основную информацию в этой ситуации даёт исследование хромосомного набора с оценкой клеточных линий. Наличие SRY рассматривают как один из элементов общей генетической картины. 
Результат исследования особенно важен при первичной аменорее, задержке полового развития, мужском бесплодии с азооспермией, атипичном строении наружных половых органов и несоответствии между кариотипом и развитием гонад . Его клиническое значение определяется конкретной задачей: при 46,XY оценивают возможное нарушение функции SRY, а при 46,XX наличие SRY помогает установить причину тестикулярного направления развития гонад.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может соответствовать генотипу донора. Это особенно важно при исследовании SRY, поскольку пол донора и реципиента может различаться и наличие Y-хромосомного материала в клетках крови после трансплантации способно привести к неверной интерпретации результата. При выборе биологического материала необходимо учитывать факт перенесённой трансплантации.