Мышечная дистрофия, тип Фукуяма. Поиск мутаций в гене FKTN,

Ген FKTN кодирует фукутин, фермент, участвующий в присоединении углеводных цепей к альфа-дистрогликану, белку мембраны мышечных волокон. Гликозилированный альфа-дистрогликан связывает внутренний каркас мышечной клетки с белками внеклеточного матрикса и стабилизирует мембрану при сокращении; тот же механизм необходим нейронам развивающегося мозга для правильной миграции в кору. Мутации гена FKTN нарушают работу фукутина, альфа-дистрогликан остается недогликозилированным и теряет способность к связыванию. В результате мышечные волокна повреждаются и постепенно замещаются соединительной тканью, а формирование коры головного мозга и структур глаза идет аномально. Заболевания этой группы называют альфа-дистрогликанопатиями. Мутации FKTN являются врожденными и присутствуют во всех клетках организма, поэтому для анализа достаточно ДНК, выделенной из клеток крови.

Мышечная дистрофия Фукуямы наследуется аутосомно-рецессивно: заболевание развивается, когда повреждены обе копии гена FKTN. Классическая картина складывается на первом году жизни: выраженная мышечная гипотония, слабое сосание, задержка двигательного развития, позднее присоединяются контрактуры, эпилептические приступы и задержка психического развития. Активность креатинкиназы в крови значительно повышена, а при визуализации головного мозга выявляется характерная аномалия строения коры (лиссэнцефалия II типа). Похожие проявления встречаются при мутациях других генов гликозилирования, поэтому по клинической картине точную форму установить нельзя. Обнаружение двух патогенных вариантов FKTN подтверждает диагноз на молекулярном уровне, завершает диагностический поиск и позволяет отличить дистрофию Фукуямы от других врожденных мышечных дистрофий и от воспалительных и метаболических миопатий с повышенной креатинкиназой. Тип найденных мутаций отчасти определяет тяжесть болезни: сочетание двух вариантов с полной утратой функции белка приводит к наиболее тяжелому фенотипу, вплоть до синдрома Уокера–Варбург, тогда как варианты с частично сохраненной активностью фукутина дают классическую или более мягкую форму.

Спектр болезней, связанных с FKTN, шире врожденной формы. Мутации с остаточной активностью фермента вызывают поясно-конечностную мышечную дистрофию с началом в детском или взрослом возрасте, при которой интеллект сохранен, а слабость затрагивает преимущественно мышцы плечевого и тазового пояса; описана и форма с преобладающей дилатационной кардиомиопатией при минимальной слабости скелетных мышц. Поиск мутаций FKTN включается в обследование таких пациентов, когда повышение креатинкиназы и данные биопсии указывают на дистрогликанопатию. Подтвержденный генотип больного ребенка дает семье точную основу для медико-генетического консультирования: родители являются носителями по одному измененному аллелю, риск заболевания для каждой следующей беременности составляет 25%. Обследование родственников выявляет бессимптомное носительство и используется при планировании деторождения, включая пренатальную диагностику по известным семейным мутациям.