Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, мутация гена LMNA

Ген LMNA кодирует ламины A и C, структурные белки ядерной ламины, тонкой сети под внутренней мембраной клеточного ядра. Ламины придают ядру механическую прочность, участвуют в организации хроматина и передаче механических сигналов внутрь клетки. Мутации гена нарушают устойчивость ядерной оболочки, и сильнее всего страдают ткани, постоянно испытывающие механическую нагрузку: скелетные мышцы и миокард. Поврежденные мышечные волокна постепенно гибнут и замещаются соединительной тканью, а в проводящей системе сердца развиваются фиброзные изменения. Исследование выявляет мутации гена LMNA в ДНК, выделенной из клеток крови, и подтверждает генетическую причину заболевания на молекулярном уровне.

Мутации LMNA вызывают аутосомно-доминантную форму мышечной дистрофии Эмери–Дрейфуса. Для болезни характерна триада: ранние контрактуры локтевых суставов, ахилловых сухожилий и мышц шеи, медленно прогрессирующая слабость мышц плечевого пояса и голеней, а также поражение сердца в виде нарушений ритма, блокад проводимости и дилатационной кардиомиопатии. Контрактуры нередко появляются раньше заметной мышечной слабости, что затрудняет клиническую диагностику. Обнаружение патогенной мутации подтверждает диагноз и отличает LMNA-ассоциированную форму от X-сцепленной формы болезни, связанной с геном эмерина: клинически они схожи, однако при мутациях LMNA риск жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти выше, а нарушения ритма могут развиваться при сохранной сократимости миокарда. Поэтому подтвержденный генетический диагноз служит основанием для регулярного кардиологического наблюдения и учитывается при решении вопроса о профилактике аритмических осложнений, включая имплантацию кардиовертера-дефибриллятора.

Результат имеет значение и для семьи пациента: заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, и каждый ребенок носителя мутации получает измененный ген с вероятностью 50%. Заметная часть случаев обусловлена мутацией, возникшей впервые (de novo), поэтому отсутствие болезни у родителей диагноз не опровергает. Выявление конкретной мутации позволяет провести прицельное обследование родственников, в том числе до появления симптомов, что особенно важно из-за скрытого сердечного риска. Спектр проявлений мутаций LMNA широк: у разных членов одной семьи один и тот же вариант может вызывать классическую картину Эмери–Дрейфуса, конечностно-поясную мышечную дистрофию или изолированную кардиомиопатию с нарушениями проводимости. Отсутствие мутации в LMNA при характерной клинической картине направляет диагностический поиск к другим генам, связанным с этим фенотипом, прежде всего к гену эмерина.