Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, мутация гена FHL1

Ген FHL1 расположен на X-хромосоме и кодирует белок FHL1 (four and a half LIM domains protein 1), который образуется преимущественно в скелетных мышцах и миокарде. Белок содержит несколько LIM-доменов, через которые взаимодействует с компонентами саркомера, участвует в сборке и стабилизации сократительного аппарата мышечного волокна и в передаче механических сигналов внутри клетки. Мутации гена FHL1 нарушают структуру этих доменов: измененный белок теряет способность выполнять свои функции, а в ряде случаев накапливается в мышечных волокнах в виде нерастворимых агрегатов. В результате мышечные волокна дегенерируют и постепенно замещаются соединительной и жировой тканью. Поскольку ген находится на X-хромосоме, заболевание проявляется преимущественно у мужчин. Женщины, унаследовавшие одну измененную копию гена, чаще остаются бессимптомными носительницами, однако у части из них развиваются стертые мышечные симптомы или изолированное поражение сердца.

Исследование выявляет мутации гена FHL1 и подтверждает на молекулярном уровне диагноз мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, связанной с этим геном. Для заболевания характерно сочетание трех признаков: ранние контрактуры локтевых суставов, ахилловых сухожилий и мышц шеи, медленно прогрессирующая слабость мышц плечевого пояса и голеней, а также поражение сердца с нарушениями ритма и проводимости и развитием кардиомиопатии. Контрактуры нередко появляются раньше заметной мышечной слабости, а сердечные осложнения могут возникать независимо от тяжести поражения скелетных мышц и определяют прогноз. Обнаружение мутации у пациента с такой клинической картиной, повышенным уровнем креатинкиназы и признаками мышечной дистрофии позволяет установить точную генетическую причину болезни, отличить ее от других мышечных дистрофий со сходными проявлениями и обосновать регулярное кардиологическое наблюдение для своевременного выявления нарушений проводимости. Подтвержденный диагноз служит основанием для медико-генетического консультирования семьи и обследования родственниц пациента на носительство, что важно для оценки риска передачи заболевания потомству и для наблюдения за состоянием сердца у самих носительниц.

При интерпретации результата учитывается генетическая неоднородность заболевания. Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса чаще связана с мутациями генов EMD (белок эмерин) и LMNA (ламины A/C), тогда как вариант, обусловленный геном FHL1, встречается реже. Поэтому отсутствие мутации FHL1 при характерной клинической картине не исключает диагноз: причиной могут быть изменения в других генах. Кроме того, спектр болезней, вызываемых мутациями FHL1, шире одной формы дистрофии: с этим же геном связаны редукционная миопатия телец, скапулоперонеальная миопатия и X-сцепленная миопатия с атрофией постуральных мышц. Эти состояния частично перекрываются по проявлениям, и обнаруженный молекулярный вариант сопоставляется с клинической картиной, семейным анамнезом и данными обследования мышц и сердца.