Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера. Лайонизация Х-хромосомы у девочек (Duchenne Muscular Dystrophy, X-Lyonization, Girls)

Лайонизация представляет собой естественную инактивацию одной из двух Х-хромосом в клетках женского организма. Она происходит в раннем эмбриональном развитии: в каждой клетке случайным образом «выключается» либо отцовская, либо материнская Х-хромосома, и этот выбор наследуется всеми потомками данной клетки. В результате женский организм является мозаикой из двух клеточных популяций, и в норме их соотношение близко к 50:50. Ген DMD, изменения которого вызывают мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера, расположен на Х-хромосоме и кодирует дистрофин, белок, стабилизирующий мембрану мышечных волокон при сокращении. У девочки, унаследовавшей патогенный вариант этого гена, примерно половина клеток продолжает вырабатывать нормальный дистрофин, чего обычно достаточно для сохранения функции мышц. Исследование определяет фактическое соотношение инактивации двух Х-хромосом и выявляет его сдвиг, когда преимущественно «выключенной» оказывается одна и та же хромосома.

Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера наследуются сцепленно с Х-хромосомой, поэтому развернутая болезнь характерна для мальчиков, а девочки чаще остаются бессимптомными носительницами. Однако у части носительниц появляются мышечная слабость, повышение креатинкиназы, увеличение икроножных мышц или поражение сердечной мышцы. Основной установленный механизм таких проявлений заключается в неслучайной, «скошенной» инактивации: если в большинстве клеток выключенной оказывается Х-хромосома с нормальной копией гена DMD, значительная доля мышечных волокон остается без полноценного дистрофина, и у девочки формируется клиническая картина, напоминающая заболевание у мальчиков. Исследование назначают девочкам с подтвержденным гетерозиготным вариантом в гене DMD при наличии мышечных симптомов или стойкого повышения креатинкиназы. Выявленный выраженный сдвиг инактивации в сторону хромосомы с нормальным аллелем поддерживает представление о манифестирующем носительстве и помогает объяснить происхождение симптомов, а результат сопоставляется с данными молекулярного анализа гена DMD и клинической картиной.

Результат отражает соотношение двух клеточных популяций: близкие доли расценивают как случайную инактивацию, а значимым сдвигом считают ситуацию, когда подавляющее большинство клеток использует одну и ту же Х-хромосому. При интерпретации учитывают два обстоятельства. Во-первых, инактивация может различаться между тканями: соотношение, определенное в клетках крови, характеризует именно кроветворную ткань и лишь косвенно отражает ситуацию в скелетных мышцах, поэтому случайная инактивация в крови полностью не снимает вопрос о манифестирующем носительстве при убедительных клинических данных. Во-вторых, сдвиг инактивации встречается и у здоровых женщин, в том числе как случайное явление, частота которого нарастает с возрастом; поэтому изолированный сдвиг без патогенного варианта в гене DMD расценивается как неспецифическая находка. Диагностическое значение результат приобретает в сочетании с подтвержденным носительством, уровнем креатинкиназы и данными осмотра.