Мутации гена NOTCH3

Ген NOTCH3 кодирует рецептор, который расположен на поверхности гладкомышечных клеток и перицитов мелких артерий, прежде всего сосудов головного мозга. Внеклеточная часть рецептора состоит из 34 повторяющихся доменов, каждый из которых в норме содержит шесть остатков цистеина, образующих строго определённые связи и удерживающих правильную пространственную структуру белка. Почти все патогенные мутации NOTCH3 меняют число цистеинов в одном из таких доменов на нечётное. Изменённый белок сворачивается неправильно, его фрагменты накапливаются в стенках мелких сосудов вместе с характерными гранулярными отложениями, гладкомышечные клетки постепенно погибают, стенка артерии утолщается, а просвет сужается. В результате развивается хроническая недостаточность кровоснабжения глубоких отделов мозга. Исследование выявляет наследственные варианты последовательности гена в ДНК, выделенной из клеток крови: мутация присутствует во всех клетках организма с рождения и не меняется со временем, поэтому анализ достаточно выполнить один раз.

Мутации NOTCH3 вызывают ЦАДАСИЛ (церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), самую частую наследственную болезнь мелких сосудов головного мозга. Заболевание обычно начинается у взрослых 20–45 лет с мигрени с аурой, затем присоединяются повторные лакунарные инсульты и транзиторные ишемические атаки, возникающие без артериальной гипертензии, атеросклероза и других привычных сосудистых факторов риска, а также расстройства настроения и постепенно нарастающие когнитивные нарушения вплоть до сосудистой деменции. На МРТ выявляется распространённое поражение белого вещества с типичным вовлечением полюсов височных долей и наружных капсул. Обнаружение патогенного варианта, меняющего число цистеинов, подтверждает диагноз на молекулярном уровне и в современной практике является стандартом верификации ЦАДАСИЛ, вытеснившим биопсию кожи с электронной микроскопией сосудов. Для пациента результат объясняет причину инсультов и изменений на МРТ в молодом возрасте и служит основанием для наблюдения и коррекции дополнительных сосудистых факторов риска.

Если в семье уже известна конкретная мутация NOTCH3 , исследование позволяет обследовать взрослых кровных родственников, включая тех, у кого симптомов ещё нет: заболевание наследуется аутосомно-доминантно, и каждый ребёнок носителя получает изменённый ген с вероятностью 50%. Пресимптомное тестирование проводится после генетического консультирования, поскольку положительный результат означает высокую вероятность развития болезни в будущем, хотя возраст начала и тяжесть течения заметно различаются даже внутри одной семьи, и по самому факту носительства их предсказать нельзя. При интерпретации учитывается характер варианта: замены, меняющие число цистеинов во внеклеточных доменах, считаются патогенными, тогда как варианты без изменения цистеина требуют осторожной оценки и нередко остаются вариантами с неясным клиническим значением. Отсутствие мутации у пациента с типичной клинической и МРТ-картиной направляет диагностический поиск к другим наследственным и приобретённым болезням мелких сосудов мозга.