Молекулярно генетическое исследование при раке тела матки (MSI, POLE)

Исследование предназначено для выявления мутаций в 9-м и 13-м экзонах гена POLE и определения микросателлитной нестабильности (MSI) в опухолевой ткани при раке тела матки. Материалом служит биопсийный или операционный материал в парафиновых блоках. Мутации POLE определяют методом секвенирования, микросателлитную нестабильность — методом фрагментного анализа. Полученные результаты используются для молекулярной характеристики опухоли, уточнения прогноза, оценки вероятности наследственного нарушения репарации ДНК и определения значения иммунотерапии. Ген POLE кодирует каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы эпсилон, участвующей в копировании ДНК и исправлении ошибок, возникающих во время репликации. Патогенные мутации экзонуклеазного домена POLE нарушают корректирующую функцию фермента, вследствие чего в опухолевых клетках накапливается большое количество соматических мутаций. Такой механизм лежит в основе POLE-мутированного молекулярного варианта рака эндометрия, обладающего характерными биологическими свойствами и особым клиническим прогнозом. В данном исследовании анализируются 9-й и 13-й экзоны POLE, поэтому отрицательный результат относится только к исследованным участкам гена. Микросателлиты представляют собой короткие повторяющиеся последовательности ДНК, в которых особенно часто возникают ошибки при клеточном делении. Их стабильность поддерживается системой репарации несоответствий ДНК (MMR), связанной с работой белков MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. При нарушении этой системы ошибки накапливаются, длина микросателлитных последовательностей изменяется и развивается микросателлитная нестабильность. Высокая микросателлитная нестабильность (MSI-H) является опухолевым признаком нарушения репарации ДНК и сопровождается повышенной мутационной нагрузкой.
POLE-мутации и MSI отражают разные механизмы геномной нестабильности и входят в современную молекулярную характеристику рака эндометрия. Патогенные варианты POLE позволяют выделить POLE-мутированную группу опухолей, а MSI используется для выявления опухолей с нарушением системы MMR. Для полной молекулярной классификации рака эндометрия дополнительно оцениваются другие показатели, включая p53 и состояние белков системы MMR.

Клиническое значение

Выявление патогенной мутации POLE позволяет уточнить прогноз рака тела матки. POLE-мутированные опухоли характеризуются особенно благоприятным течением и низким риском рецидива, в том числе при наличии отдельных морфологических признаков высокого риска. Молекулярный статус POLE поэтому учитывается при современной прогностической стратификации рака эндометрия и может изменить оценку риска, основанную только на стадии, гистологическом типе и степени дифференцировки опухоли. Клиническое значение имеет характер выявленного варианта POLE, поскольку благоприятный прогноз связан с патогенными мутациями, нарушающими корректирующую функцию ДНК-полимеразы.
Определение MSI используется для выявления опухолей с нарушением системы репарации ДНК и оценки вероятности синдрома Линча. Наследственные патогенные варианты MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, а также определённые изменения EPCAM могут приводить к развитию рака эндометрия с нарушением MMR и микросателлитной нестабильностью. MSI-H встречается также при спорадических опухолях, в частности вследствие метилирования промотора MLH1, поэтому обнаружение микросателлитной нестабильности служит основанием для дальнейшего установления причины нарушения репарации и определения необходимости обследования на наследственную предрасположенность.
MSI-H имеет предиктивное значение при выборе системной терапии распространённого и рецидивирующего рака тела матки. Опухоли с микросателлитной нестабильностью и дефицитом системы MMR обладают повышенной иммуногенностью и отличаются выраженной чувствительностью к ингибиторам иммунных контрольных точек. Поэтому MSI-статус используется при оценке возможности применения иммунотерапии и позволяет выделить опухоли, для которых этот вид лечения имеет особое клиническое значение.