Молекулярно-генетическое исследование обмен фолиевой кислоты (гены MTHFR, MTRR, MTR)

Исследование определяет наследственные варианты генов MTHFR, MTR и MTRR , кодирующих ферменты, участвующие в обмене фолатов и метаболизме гомоцистеина. Фолаты необходимы для синтеза ДНК, клеточного деления и реакций метилирования, поэтому нормальная работа связанных с ними ферментных систем особенно важна в периоды интенсивного роста и обновления клеток, включая ранние этапы эмбрионального развития. Одновременно фолатный обмен связан с превращением гомоцистеина в метионин, что позволяет рассматривать генетические особенности этого пути в связи с концентрацией гомоцистеина, обеспеченностью фолатами и витамином B12. MTHFR обеспечивает образование 5-метилтетрагидрофолата, производного фолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин. Саму реакцию осуществляет метионинсинтаза, кодируемая геном MTR , с участием витамина B12, а фермент MTRR восстанавливает активность метионинсинтазы и поддерживает непрерывное протекание этой реакции. Таким образом, исследуемые гены характеризуют последовательные звенья одного метаболического пути, а его фактическое состояние определяется совместным влиянием генотипа, поступления и обмена фолатов, обеспеченности витамином B12 и других физиологических факторов. Наиболее изученным функциональным вариантом панели является MTHFR 677C>T . Генотип 677TT связан со снижением активности MTHFR и в среднем с более низким уровнем фолатов и более высокой концентрацией гомоцистеина, причём выраженность этих изменений существенно зависит от обеспеченности фолиевой кислотой. Для MTHFR 1298A>C самостоятельное влияние на фолатный обмен выражено слабее; для распространённых вариантов MTR и MTRR биохимический эффект также зависит от сочетания генотипа с витаминным и метаболическим статусом. Поэтому генетическое исследование позволяет определить постоянную наследственную составляющую фолатного обмена, а наличие и выраженность её биохимических проявлений устанавливают по уровню гомоцистеина, фолатов и витамина B12.

Состав исследования

• MTHFR 677C>T
• MTHFR 1298A>C
• MTR 2756A>G
• MTRR 66A>G

Клиническое значение

При повышенном уровне гомоцистеина исследование позволяет оценить наследственные особенности ферментного пути, обеспечивающего его превращение в метионин. Концентрация гомоцистеина отражает совокупное влияние генетических факторов, обеспеченности фолатами и витамином B12, функции почек и других метаболических процессов, поэтому выявление вариантов MTHFR, MTR и MTRR помогает установить генетическую составляющую обнаруженных биохимических изменений. Особенно выраженная взаимосвязь с уровнем гомоцистеина характерна для генотипа MTHFR 677TT при недостаточной обеспеченности фолатами. Сопоставление генотипа с концентрациями гомоцистеина, фолатов и витамина B12 позволяет определить, сопровождается ли наследственная особенность ферментной системы функциональными изменениями фолатного обмена. 
При повторно выявляемых изменениях фолатного или витамин-B12-зависимого обмена генетический результат помогает разграничить постоянную наследственную составляющую и текущее метаболическое состояние. Дефицит фолатов или витамина B12 способен изменять превращение гомоцистеина независимо от исследуемого генотипа, а влияние одних и тех же вариантов может различаться при разной обеспеченности этими витаминами. Такая оценка имеет значение при устойчивой или повторной гипергомоцистеинемии, сочетании повышенного гомоцистеина со сниженным уровнем фолатов или витамина B12, а также при сохранении лабораторных изменений после устранения очевидных приобретённых факторов. 
При планировании беременности исследование может дополнять оценку фолатного обмена у женщин с ранее выявленной гипергомоцистеинемией, недостаточностью фолатов или витамина B12 и другими лабораторными признаками нарушения соответствующего метаболического пути. В первые недели эмбрионального развития потребность в фолатах особенно значима в связи с интенсивным синтезом ДНК и клеточным делением, а достаточная обеспеченность фолиевой кислотой до зачатия и в начале беременности является установленным фактором профилактики дефектов нервной трубки. Генотип MTHFR может влиять на концентрацию фолатов и гомоцистеина, однако носители распространённых вариантов MTHFR сохраняют способность метаболизировать фолиевую кислоту, поэтому наследственные данные рассматриваются совместно с реальной обеспеченностью организма фолатами. При неблагоприятном репродуктивном анамнезе , сочетающемся с гипергомоцистеинемией или изменениями фолатного и витамин-B12-зависимого обмена, определение MTHFR, MTR и MTRR позволяет уточнить наследственный метаболический фон выявленных нарушений. Распространённые варианты этих генов изучались в связи с повторными потерями беременности, однако результаты исследований различаются между популяциями и для отдельных вариантов. Наиболее воспроизводимые данные получены для MTHFR 677C>T, при этом клиническая информативность генотипирования возрастает при наличии соответствующего биохимического фенотипа, поскольку именно сочетание наследственной особенности с изменением гомоцистеина и витаминного статуса позволяет характеризовать функциональное состояние фолатного обмена у конкретной пациентки. 
При дефектах нервной трубки и других пороках развития, связанных с фолатным статусом, в предыдущей беременности или семейном анамнезе панель может использоваться для дополнительной характеристики наследственных особенностей фолатного обмена перед последующей беременностью. Наиболее изучена ассоциация MTHFR 677C>T с риском дефектов нервной трубки, тогда как для MTHFR 1298A>C результаты менее последовательны; варианты других генов фолатного пути, включая MTRR, также изучались как компоненты генетической предрасположенности. Полученный генотип в этом клиническом контексте дополняет оценку фолатного и витамин-B12-статуса и позволяет учитывать индивидуальные особенности соответствующего метаболического пути при подготовке к беременности.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК лейкоцитов периферической крови может соответствовать генотипу донора вследствие формирования донорского кроветворения. Для определения наследственных вариантов самого пациента в такой ситуации требуется исследование материала, содержащего собственную ДНК реципиента.