Молекулярно-генетическое исследование HER2 (ERBB2) и MSI при раке желудка

Исследование определяет амплификацию гена HER2 (ERBB2) и микросателлитную нестабильность (MSI) в опухолевой ткани рака желудка. Эти изменения отражают два различных молекулярных механизма развития опухоли. Амплификация ERBB2 связана с усилением HER2-зависимой передачи ростовых сигналов, тогда как MSI возникает вследствие нарушения системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК и сопровождается накоплением большого количества генетических изменений. Оба показателя имеют самостоятельное значение для молекулярной характеристики рака желудка и выбора системной противоопухолевой терапии. HER2 и MSI/dMMR входят в число клинически значимых биомаркеров гастроэзофагеальной аденокарциномы. HER2 (ERBB2) кодирует трансмембранный рецептор семейства эпидермального фактора роста с тирозинкиназной активностью. После активации рецептор передаёт внутриклеточные сигналы, регулирующие пролиферацию и выживание клеток. Амплификация ERBB2 представляет собой увеличение числа копий гена в опухолевых клетках, способное приводить к усилению HER2-зависимой сигнализации и формированию HER2-положительного молекулярного варианта опухоли. При аденокарциноме желудка HER2 имеет непосредственное терапевтическое значение, поскольку служит мишенью для HER2-направленных препаратов. Микросателлиты представляют собой короткие повторяющиеся последовательности ДНК, длина которых в норме сохраняется благодаря работе системы репарации ошибочно спаренных оснований, или MMR. При нарушении функции этой системы ошибки, возникающие во время копирования ДНК, перестают эффективно исправляться, вследствие чего длина микросателлитных участков становится нестабильной. Выраженная микросателлитная нестабильность, обозначаемая как MSI-H, характеризует опухоли с нарушением MMR и сопровождается накоплением многочисленных соматических изменений, способных повышать иммуногенность опухоли.
Исследование выполняется в биопсийном или операционном материале опухоли, заключённом в парафиновый блок. Амплификация HER2 (ERBB2) определяется методом MLPA, микросателлитная нестабильность исследуется методом фрагментного анализа.

Клиническое значение

Выявление амплификации HER2 (ERBB2) используется для молекулярной характеристики HER2-зависимого рака желудка и определения возможности HER2-направленной терапии. При распространённой HER2-положительной аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода HER2 является установленной лекарственной мишенью. В современной первой линии лечения HER2-положительного распространённого заболевания применяются трастузумаб-содержащие режимы, а для опухолей, одновременно экспрессирующих PD-L1, подтверждено применение комбинации пембролизумаба, трастузумаба и химиотерапии. При прогрессировании после предшествующей HER2-направленной терапии доступны последующие варианты воздействия на эту мишень.
При раке желудка амплификацию ERBB2 следует рассматривать в составе общей оценки HER2-статуса опухоли. Для клинического отбора пациентов на HER2-направленное лечение валидированный алгоритм гастроэзофагеальной аденокарциномы основан на иммуногистохимической оценке экспрессии HER2 с исследованием амплификации методом гибридизации in situ при неопределённом результате ИГХ 2+. Определение числа копий ERBB2 методом MLPA даёт молекулярную информацию об амплификации гена и дополняет характеристику HER2-зависимого опухолевого процесса.
Выявление MSI-H определяет рак желудка с нарушением системы репарации ДНК и имеет значение для оценки чувствительности опухоли к иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Накопление генетических изменений в MSI-H опухолях способствует образованию большого числа изменённых белков и опухолевых антигенов, что делает такие новообразования более иммуногенными. Поэтому MSI-H/dMMR используется как предиктивный биомаркер при выборе иммунотерапии и входит в современную молекулярную характеристику распространённого рака желудка.
При резектабельном раке желудка MSI-H имеет дополнительное прогностическое значение. Крупный метаанализ индивидуальных данных пациентов показал, что MSI-H опухоли после хирургического лечения характеризовались более благоприятными показателями безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с микросателлитно стабильными опухолями. В этом же анализе выраженность пользы от периоперационной химиотерапии различалась в зависимости от MSI-статуса, что дополнительно подчёркивает значение этого молекулярного признака для биологической характеристики резектабельного заболевания. Современные данные продолжают подтверждать более благоприятные показатели безрецидивной выживаемости у локализованных MSI-H опухолей желудка.

Что влияет на результат

Для рака желудка характерна выраженная внутриопухолевая неоднородность HER2. Амплификация ERBB2 может присутствовать только в части опухолевых клеток или отдельных участках новообразования, поэтому HER2-статус различных фрагментов одной опухоли способен различаться. Эта особенность имеет особое значение при исследовании небольших биопсий и учитывается в рекомендациях по оценке HER2 при гастроэзофагеальной аденокарциноме. HER2-статус способен изменяться в процессе прогрессирования опухоли и под воздействием системной терапии вследствие изменения соотношения опухолевых клонов. Поэтому молекулярные характеристики материала первичной опухоли и последующего метастатического или рецидивного очага могут различаться.