Миотоническая дистрофия, тип 2, CNBP (ZNF9), частые мутации

Ген CNBP (прежнее название ZNF9 ) кодирует белок, связывающий нуклеиновые кислоты и участвующий в регуляции синтеза белка в мышечной и других тканях. В первом интроне гена расположен участок с повторяющейся последовательностью CCTG. В норме число повторов невелико, при миотонической дистрофии 2 типа оно многократно увеличено: экспансия может достигать нескольких тысяч копий. Удлиненный повтор не меняет сам белок CNBP. Патологический эффект связан с мутантной РНК: она накапливается в ядрах клеток и связывает регуляторы сплайсинга, в первую очередь белки семейства MBNL. В результате нарушается созревание многих матричных РНК, включая транскрипты хлорного канала мышц (что вызывает миотонию) и рецептора инсулина (что объясняет инсулинорезистентность). Исследование выявляет частый тип мутации, экспансию CCTG-повтора, в ДНК, выделенной из клеток крови. Мутация присутствует во всех клетках организма с рождения, поэтому результат не зависит от возраста, стадии болезни и лечения.

Миотоническая дистрофия 2 типа (проксимальная миотоническая миопатия, PROMM) наследуется аутосомно-доминантно и проявляется обычно у взрослых: слабость проксимальных мышц бедер и плечевого пояса, мышечные боли, миотония (замедленное расслабление мышц после сокращения), ранняя катаракта, нарушения сердечной проводимости, эндокринные расстройства, включая сахарный диабет 2 типа и гипогонадизм. Клиническая картина часто стертая и разворачивается медленно, поэтому от первых симптомов до диагноза нередко проходят годы. Обнаружение экспансии CCTG-повтора в гене CNBP молекулярно подтверждает диагноз и избавляет от инвазивных исследований, в том числе биопсии мышцы. Подтвержденный диагноз служит основанием для регулярного кардиологического наблюдения (нарушения ритма и проводимости определяют прогноз при этом заболевании), контроля углеводного обмена и офтальмологического обследования. Симптомы миотонической дистрофии 2 типа во многом совпадают с проявлениями миотонической дистрофии 1 типа, вызванной экспансией повтора в другом гене (DMPK ), и с рядом воспалительных и метаболических миопатий; генетическое исследование позволяет разграничить эти состояния, что клинически невозможно.

Положительный результат у пациента имеет значение и для родственников: каждый ребенок носителя экспансии наследует ее с вероятностью 50%. Исследование применяется для обследования взрослых родственников первой степени родства, включая пресимптоматическую диагностику, и при планировании семьи. В отличие от миотонической дистрофии 1 типа, при 2 типе размер экспансии не коррелирует с тяжестью и возрастом начала болезни, врожденная форма не описана, а феномен антиципации (утяжеления болезни в следующих поколениях) выражен слабо. Поэтому длина повтора у конкретного человека не используется для прогноза, клиническое значение имеет сам факт наличия или отсутствия экспансии. Отрицательный результат при убедительной клинической картине миотонии и мышечной слабости указывает на необходимость поиска других причин, прежде всего миотонической дистрофии 1 типа и недистрофических миотоний.