Миотоническая дистрофия, частые мутации гена DMPK

Ген DMPK кодирует миотонин-протеинкиназу, фермент, участвующий в работе скелетных мышц, сердца и нервной системы. В некодирующей области этого гена расположен участок из повторяющихся CTG-триплетов, число которых у здоровых людей обычно составляет от 5 до 34. При миотонической дистрофии 1-го типа этот участок патологически удлиняется: число повторов достигает 50 и более, иногда нескольких тысяч. Удлинённая матричная РНК гена накапливается в ядрах клеток и связывает белки, управляющие сплайсингом других генов, в том числе хлорного канала мышечных волокон и инсулинового рецептора. В результате нарушается созревание множества клеточных белков, что объясняет многосистемный характер болезни. Исследование выявляет экспансию CTG-повторов в ДНК, выделенной из клеток крови; поскольку мутация присутствует во всех клетках организма с рождения, результат отражает наследственный генотип и не зависит от стадии заболевания.

Миотоническая дистрофия 1-го типа является самой распространённой формой мышечной дистрофии у взрослых и наследуется аутосомно-доминантно. Классическая картина включает миотонию (замедленное расслабление мышц после сокращения, например затруднённое разжимание кисти), нарастающую слабость мышц лица, шеи и дистальных отделов конечностей, раннюю катаракту, нарушения сердечной проводимости, дневную сонливость и эндокринные расстройства. Симптомы развиваются постепенно и нередко долго остаются нераспознанными, поэтому именно обнаружение экспансии CTG-повторов в гене DMPK подтверждает диагноз и позволяет отказаться от инвазивных исследований, включая биопсию мышцы. Число повторов в целом связано с формой болезни: небольшие экспансии чаще соответствуют мягкому позднему течению, а очень крупные наблюдаются при врождённой форме. Промежуточное число повторов (35–49) симптомов не вызывает, однако такой участок нестабилен и способен удлиниться при передаче детям.

Нестабильность повторов лежит в основе феномена антиципации: в каждом следующем поколении экспансия обычно увеличивается, а болезнь начинается раньше и протекает тяжелее; врождённая форма с тяжёлой мышечной гипотонией у новорождённого возникает почти исключительно при передаче мутации от матери. Поэтому исследование применяется для обследования кровных родственников пациента с подтверждённым диагнозом, включая пресимптоматическое тестирование взрослых и планирование семьи в парах с отягощённым анамнезом. Отрицательный результат у родственника носителя мутации снимает наследственный риск по этой линии. Если типичная клиническая картина сочетается с нормальным числом CTG-повторов в гене DMPK , рассматривается миотоническая дистрофия 2-го типа, связанная с экспансией повторов в другом гене (CNBP ) и требующая отдельного генетического исследования.