Метгемоглобинемия, мутация гена CYB5R3

Ген CYB5R3 кодирует фермент NADH-цитохром b5-редуктазу, который восстанавливает метгемоглобин до функционального гемоглобина. В норме железо в составе гема находится в двухвалентной форме и обратимо связывает кислород. Под действием постоянно образующихся окислителей часть железа переходит в трехвалентное состояние: возникает метгемоглобин, неспособный переносить кислород. У здорового человека его доля не превышает примерно 1–2% благодаря непрерывной работе цитохром b5-редуктазы. Мутации гена CYB5R3 снижают активность или стабильность фермента, метгемоглобин накапливается, и кровь теряет часть кислородтранспортной емкости. Клинически это проявляется цианозом (синюшным оттенком кожи и слизистых), который присутствует с рождения или раннего детства и не устраняется подачей кислорода. Исследование выявляет патогенные варианты в гене CYB5R3 и подтверждает наследственную природу заболевания на молекулярном уровне.

Наследственная метгемоглобинемия, связанная с дефицитом цитохром b5-редуктазы, наследуется аутосомно-рецессивно и существует в двух формах. При типе I дефицит фермента ограничен эритроцитами: у пациента отмечаются хронический цианоз, иногда утомляемость и головные боли, однако прогноз благоприятный, а состояние поддается медикаментозной коррекции. При типе II фермент неактивен во всех клетках организма, что нарушает липидный обмен в нервной ткани и приводит к тяжелой прогрессирующей неврологической симптоматике с задержкой развития. Обнаружение двух патогенных вариантов гена (в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии) подтверждает диагноз наследственной метгемоглобинемии и позволяет отличить ее от приобретенных форм, вызванных нитратами, нитритами, некоторыми местными анестетиками и другими окислителями, а также от метгемоглобинемии при аномальных гемоглобинах M, которые обусловлены мутациями генов глобиновых цепей и наследуются доминантно. Такое разграничение непосредственно влияет на тактику: приобретенная форма требует поиска и устранения провоцирующего вещества, тогда как наследственный дефицит фермента сохраняется пожизненно и учитывается при выборе поддерживающего лечения.

Исследование применяется и для обследования родственников пациента. Гетерозиготные носители одной мутации обычно не имеют цианоза, однако их резерв восстановления метгемоглобина снижен, поэтому при контакте с окисляющими веществами у них может развиться выраженная метгемоглобинемия. Выявление носительства помогает объяснить эпизоды цианоза после приема лекарств или воздействия химических агентов и служит основой медико-генетического консультирования семьи: если оба родителя являются носителями, риск рождения ребенка с заболеванием составляет 25% в каждой беременности. Результат генетического анализа сопоставляется с уровнем метгемоглобина и активностью фермента в крови, что дает полную картину при подозрении на врожденную форму болезни.