Метгемоглобинемия, частые мутации гена CYB5R3

Метгемоглобинемия, частые мутации гена CYB5R3 представляет собой молекулярно-генетическое исследование, выявляющее наиболее распространённые варианты гена CYB5R3 , который кодирует фермент цитохром-b5-редуктазу 3. Этот фермент восстанавливает метгемоглобин, форму гемоглобина с окисленным железом (Fe3+), обратно в функциональный гемоглобин с железом Fe2+. Метгемоглобин не способен связывать и переносить кислород, поэтому у здорового человека его доля постоянно удерживается на уровне около 1% за счёт непрерывной работы редуктазной системы эритроцитов. Мутации гена CYB5R3 снижают активность или стабильность фермента, метгемоглобин накапливается, и кровь частично теряет кислородтранспортную функцию. Клинически это проявляется стойким синевато-серым оттенком кожи и слизистых оболочек (цианозом), который присутствует с рождения или раннего детства и не объясняется болезнями сердца и лёгких.

Исследование подтверждает диагноз наследственной (врождённой рецессивной) метгемоглобинемии и позволяет отличить её от приобретённых форм, возникающих при контакте с окисляющими веществами: нитритами, нитратами, анилиновыми красителями, некоторыми лекарственными средствами. Приобретённая метгемоглобинемия развивается остро и проходит после прекращения воздействия, тогда как наследственная форма сохраняется пожизненно и связана с дефектом самого фермента. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: клинические проявления развиваются при наличии патогенных вариантов в обеих копиях гена. Характер мутаций во многом определяет форму болезни. При I типе ферментная активность снижена только в эритроцитах, состояние ограничивается цианозом, утомляемостью и одышкой при нагрузке и в целом протекает доброкачественно. При II типе дефицит фермента затрагивает все клетки организма, что нарушает обмен липидов в нервной ткани и приводит, помимо цианоза, к тяжёлой задержке развития и неврологическим расстройствам с первых месяцев жизни. Обнаружение мутаций подтверждает генетическую природу цианоза, помогает уточнить тип заболевания и служит основанием для выбора тактики ведения пациента.

Носители одного мутантного аллеля обычно здоровы, однако их редуктазная система обладает сниженным резервом, поэтому при контакте с окислителями у них возможны эпизоды выраженной метгемоглобинемии. Выявление носительства у родственников пациента и у супружеских пар с отягощённым семейным анамнезом используется при планировании семьи и медико-генетическом консультировании: если оба родителя являются носителями, риск рождения ребёнка с заболеванием в каждой беременности составляет 25%. При интерпретации учитывается, что панель охватывает частые варианты гена: отрицательный результат при убедительной клинической и биохимической картине (стойко повышенный уровень метгемоглобина, сниженная активность фермента) служит основанием для расширенного анализа последовательности гена, поскольку причиной могут быть редкие мутации. Результат сопоставляется с данными об уровне метгемоглобина и семейным анамнезом; сходную картину врождённого цианоза дают также доминантно наследуемые гемоглобины M, обусловленные мутациями генов глобиновых цепей, что учитывается при дифференциальной диагностике.