Мандибулоакральная дисплазия с липодистрофией, мутации экзонов 8, 9 гена LMNA

Ген LMNA кодирует ламины A и C, структурные белки внутренней ядерной оболочки. Ламины формируют ядерную ламину, белковую сеть, которая поддерживает форму ядра клетки, участвует в организации хроматина и влияет на активность генов. Экзоны 8 и 9 гена соответствуют C-концевому глобулярному домену белка, через который ламин A взаимодействует с ДНК и другими ядерными белками. Мутации этого участка нарушают архитектуру ядра и особенно сильно сказываются на клетках мезенхимального происхождения: жировой ткани, костях и коже. Классической причиной мандибулоакральной дисплазии с липодистрофией типа A является гомозиготная замена p.Arg527His в экзоне 9; описаны и другие патогенные варианты в экзонах 8 и 9. Исследование выявляет такие мутации в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Мандибулоакральная дисплазия типа A наследуется аутосомно-рецессивно: болезнь развивается, когда мутантный вариант получен от обоих родителей. Заболевание проявляется постепенно, обычно с первых лет жизни, и включает гипоплазию нижней челюсти и ключиц, акроостеолиз (рассасывание концевых фаланг пальцев), позднее закрытие черепных швов, атрофию и пятнистую пигментацию кожи, а также парциальную липодистрофию: подкожный жир исчезает на конечностях, тогда как на шее и туловище сохраняется или накапливается. С возрастом присоединяются инсулинорезистентность и другие метаболические нарушения, внешние черты приобретают прогероидный характер. Обнаружение мутаций в обеих копиях гена у пациента с таким фенотипом подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет отличить мандибулоакральную дисплазию от других прогероидных состояний, в том числе от прогерии Хатчинсона–Гилфорда, которая связана с иным типом мутаций LMNA и иным механизмом наследования. Подтверждённый генетический диагноз служит основанием для медико-генетического консультирования семьи: у родителей, являющихся носителями, риск рождения ещё одного больного ребёнка составляет 25% в каждой беременности.

Гетерозиготное носительство одной мутации к развитию мандибулоакральной дисплазии не приводит, однако его выявление у родственников пациента уточняет репродуктивный риск в семье. Отрицательный результат при сохраняющемся клиническом подозрении требует осторожной трактовки: сходная картина (мандибулоакральная дисплазия типа B с генерализованной липодистрофией) вызывается мутациями гена ZMPSTE24, кодирующего фермент созревания ламина A, а отдельные варианты LMNA располагаются за пределами экзонов 8 и 9. В таких случаях результат сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом, что определяет дальнейшую тактику обследования.