Липаза (Триацилглицеролацилгидролаза), активность в крови

Липаза — это фермент, расщепляющий триглицериды пищи на жирные кислоты и моноглицериды. Её систематическое название, триацилглицеролацилгидролаза, отражает биохимическую функцию: расщепление эфирных связей в молекулах триацилглицеринов. У человека известно несколько липаз с разной локализацией и ролью: лингвальная, желудочная, панкреатическая, печёночная, лизосомальная и эндотелиальная. Из них клиническое значение в анализе крови имеет прежде всего панкреатическая липаза, которую синтезируют ацинарные клетки поджелудочной железы. Молекулярная масса фермента около 48 кДа, что определяет его свободное прохождение через почечный фильтр и последующую реабсорбцию в канальцах. Именно активность панкреатической липазы измеряют в стандартном тесте, и под «липазой крови» в клинической практике понимают именно этот фермент. Панкреатическая липаза кодируется геном PNLIP и в норме секретируется ацинарными клетками в проток поджелудочной железы, откуда поступает в просвет двенадцатиперстной кишки в составе панкреатического сока для переваривания пищевых жиров. В физиологических условиях через базальный полюс ацинарных клеток в кровь попадает менее 1% синтезированного фермента, и сывороточная активность остаётся низкой. При повреждении ацинарных клеток или нарушении оттока секрета липаза в большом количестве выходит в кровоток через лимфатическую систему и капилляры, и её активность резко возрастает. 
В норме липаза синтезируется в неактивной форме (пролипаза), накапливается в зимогенных гранулах ацинарных клеток и выделяется в проток поджелудочной железы при пищевом сигнале. Активация фермента происходит в просвете двенадцатиперстной кишки в присутствии желчных кислот и колипазы. Такая последовательность защищает ткань поджелудочной железы от самопереваривания. При остром панкреатите этот защитный механизм нарушается: внутри железы происходит преждевременная активация ферментов, в том числе липазы, что приводит к ферментативному разрушению ацинарной ткани и попаданию активной липазы в кровь.
В диагностике заболеваний поджелудочной железы липазу рассматривают вместе с альфа-амилазой — другим ферментом, который вырабатывается ацинарными клетками и поступает в кровь при их повреждении. При остром панкреатите активность липазы нарастает в первые 4–8 часов от начала боли, достигает пика к 24 часам и возвращается к норме на 8–14 сутки. Период полувыведения липазы в плазме составляет около 7–14 часов, что сопоставимо с альфа-амилазой; однако активность липазы в крови сохраняется повышенной заметно дольше за счёт реабсорбции фермента в почечных канальцах. Это диагностическое окно значительно шире амилазного и позволяет подтвердить диагноз даже при позднем обращении пациента, когда альфа-амилаза уже нормализовалась. Чувствительность теста для диагностики острого панкреатита составляет 85–100%, специфичность 95–100%, что превышает аналогичные показатели альфа-амилазы и делает липазу предпочтительным маркером в современных клинических рекомендациях.

Клиническое значение

Основное применение липазы — диагностика острого панкреатита. Активность фермента нарастает в первые часы от начала боли, достигает пика к концу первых суток и сохраняется повышенной 8–14 дней. Повышение более чем в три раза выше верхней границы нормы при характерной клинической картине является одним из диагностических критериев острого панкреатита. Для подтверждения диагноза достаточно сочетания клинических признаков и значительного повышения липазы или альфа-амилазы. Инструментальные методы (ультразвуковое исследование, компьютерная или магнитно-резонансная томография) применяются при неясном диагнозе, подозрении на осложнения или для уточнения причины заболевания. Степень повышения липазы, как и степень повышения амилазы, не коррелирует напрямую с тяжестью процесса и прогнозом: при тяжёлом некротизирующем панкреатите уровень фермента может оставаться умеренным из-за гибели ацинарной ткани. Основными причинами острого панкреатита остаются злоупотребление алкоголем и желчекаменная болезнь с миграцией камня в общий желчный проток (билиарный панкреатит). Реже причинами становятся гипертриглицеридемия, лекарственное поражение, травма, постпроцедурный панкреатит после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). При тяжёлой гипертриглицеридемии интерпретация результата требует осторожности: высокий уровень триглицеридов в крови может маскировать активность липазы при некоторых методах определения, а у пациентов с длительно высокими триглицеридами умеренное повышение фермента возможно и без острого процесса.

Совместная оценка липазы и альфа-амилазы может быть полезна в отдельных клинических ситуациях, но при подозрении на острый панкреатит основным лабораторным маркером остаётся липаза. При остром панкреатите часто повышаются оба фермента, но липаза дольше остаётся выше нормы, что особенно важно при позднем обращении. У пациента с повышенной общей амилазой и нормальной липазой источник повышения, скорее всего, находится вне поджелудочной железы — в слюнных железах, лёгких, кишечнике, при опухолях с эктопической продукцией. Параллельный рост обоих ферментов поддерживает диагноз острого процесса в поджелудочной железе.
При хроническом панкреатите интерпретация теста противоположна. На ранних стадиях возможно умеренное повышение во время обострений, но по мере прогрессирования заболевания и потери ацинарной ткани активность липазы снижается и становится нормальной или ниже нормы. Низкий уровень у пациента с длительным анамнезом болей в верхней части живота и нарушением пищеварения поддерживает диагноз хронического панкреатита и развития панкреатической недостаточности. К факторам риска относятся длительное злоупотребление алкоголем, курение, наследственные формы заболевания, муковисцидоз. 

При других заболеваниях поджелудочной железы — кистах и псевдокистах, опухолях с обструкцией протоков, травмах, после ЭРХПГ — повышение липазы отражает прямое вовлечение ткани железы в патологический процесс. После ЭРХПГ умеренный рост наблюдается у значительной доли пациентов и не всегда указывает на постпроцедурный панкреатит, однако сочетание с болью требует динамического контроля. При раке поджелудочной железы повышение чаще наблюдается при сдавлении или прорастании главного панкреатического протока опухолью, а при инфильтративном росте без обструкции уровень фермента может оставаться нормальным.  
Помимо поражения поджелудочной железы, активность липазы может повышаться при ряде других абдоминальных и системных состояний: перфорации язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, кишечной непроходимости, мезентериальной ишемии, перитоните, остром аппендиците, тяжёлой почечной недостаточности, у пациентов с диабетическим кетоацидозом, при сепсисе. Повышение чаще бывает умеренным, но у части пациентов, особенно при почечной недостаточности, сепсисе, кишечной ишемии или диабетическом кетоацидозе, возможен рост выше трёх верхних границ нормы. Поэтому даже значимое повышение липазы требует сопоставления с болью, клинической картиной и данными визуализации.

Макролипаземия — редкое состояние, при котором фермент образует крупные комплексы с иммуноглобулинами, плохо фильтрующиеся почками и накапливающиеся в крови. Подозрение на макролипаземию возникает при длительном изолированном повышении липазы у бессимптомного пациента и при отсутствии других признаков поражения поджелудочной железы. Подтверждается состояние специальными иммунохимическими и хроматографическими методами.

У новорождённых и детей первых месяцев жизни активность липазы низкая, поскольку поджелудочная железа в этот период ещё не достигла функциональной зрелости. Уровень нарастает в течение первого года жизни и достигает взрослых значений к 2–3 годам. У детей старшего возраста повышение наблюдается при остром панкреатите, тупой травме живота с повреждением поджелудочной железы, при наследственных формах панкреатита. При муковисцидозе у детей и взрослых активность липазы постепенно снижается по мере замещения ткани поджелудочной железы фиброзом и кистами. Это отражает развитие экзокринной панкреатической недостаточности и используется для оценки её прогрессирования наряду с фекальной эластазой и другими тестами.

У беременных при физиологически протекающей беременности активность липазы остаётся в пределах нормы. Выраженное повышение требует исключения острого панкреатита, который у беременных нередко связан с желчекаменной болезнью, гипертриглицеридемией или преэклампсией.

Лекарственный панкреатит — отдельная клиническая ситуация, в которой повышение липазы становится первым лабораторным сигналом. К препаратам с описанным панкреатотоксическим потенциалом относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики тиазидной группы, противоэпилептические средства, некоторые антибиотики, цитостатики, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при сахарном диабете 2 типа, ингибиторы иммунных контрольных точек в онкологии. У пациентов на длительной терапии этих групп при появлении абдоминальной боли определение липазы помогает рано выявить лекарственный панкреатит и решить вопрос о коррекции терапии.

После полной панкреатэктомии активность липазы в крови практически не определяется. Это используется как контрольный показатель полноты резекции и подтверждение полного удаления ткани железы. Также снижение активности липазы наблюдается при тяжёлом разрушении ткани поджелудочной железы — далеко зашедшем хроническом панкреатите, панкреонекрозе с массивной потерей ацинарной ткани, муковисцидозе с панкреатической недостаточностью, после резекции железы. Стойко низкие значения поддерживают диагноз панкреатической недостаточности.

Ограничения

Липаза — чувствительный и специфичный маркер острого панкреатита, но её результат не следует интерпретировать как самостоятельный диагностический критерий. Диагноз острого панкреатита устанавливается по совокупности клинической картины, лабораторных данных и при необходимости визуализации; изолированное повышение фермента без характерной симптоматики или нормальный результат на фоне типичной боли требуют поиска других причин состояния и не дают окончательного ответа. Абсолютное значение липазы не отражает тяжести и прогноза заболевания. Анализ применяется для подтверждения диагноза и динамического наблюдения, но не для оценки степени поражения поджелудочной железы или вероятности осложнений. Тест не предназначен для скрининга бессимптомных пациентов. Изолированное повышение фермента у пациента без клинических симптомов чаще отражает внепанкреатические причины, лекарственное влияние или макролипаземию, а не скрытое заболевание поджелудочной железы. В отличие от альфа-амилазы, липаза практически не выводится с мочой и не имеет диагностического значения при определении в моче. Стандартный анализ выполняется только в сыворотке крови. Серийное определение липазы у госпитализированных пациентов с уже подтверждённым острым панкреатитом не даёт дополнительной клинической информации и не должно использоваться для оценки динамики процесса. Оценка состояния пациента в динамике основана на клинической картине и при необходимости на повторных визуализирующих исследованиях.