Краниосиностоз, мутация гена MSX2

Ген MSX2 кодирует гомеодоменный транскрипционный фактор, который управляет ростом и окостенением костей свода черепа. В норме черепные швы у ребенка остаются открытыми несколько лет: это позволяет черепу увеличиваться вслед за растущим мозгом. Белок MSX2 поддерживает баланс между делением клеток-предшественников в зоне шва и их созреванием в костные клетки. Мутации, усиливающие активность белка (наиболее известна замена Pro148His), ускоряют окостенение края шва, и шов закрывается преждевременно. В результате развивается краниосиностоз: череп теряет возможность расти в направлении, перпендикулярном сросшемуся шву, и деформируется. Исследование выявляет мутации гена MSX2 в ДНК, выделенной из клеток крови; поскольку речь идет о наследственном варианте, результат отражает генотип всех клеток организма и не меняется с возрастом.

Активирующие мутации MSX2 вызывают краниосиностоз бостонского типа, редкую наследственную форму с аутосомно-доминантным наследованием: для развития болезни достаточно измененной копии гена от одного из родителей, и риск передачи ребенку составляет 50%. Выраженность деформации черепа варьирует даже внутри одной семьи, от умеренного уплощения лобной области до тяжелых форм с вовлечением нескольких швов, при этом кисти, стопы и лицевой скелет обычно не изменены, что отличает этот вариант от синдромов Аперта, Крузона и Сетре–Хотцена. Обнаружение мутации подтверждает генетическую природу краниосиностоза, уточняет тип наследования и позволяет провести обследование родственников и медико-генетическое консультирование семьи при планировании беременности. Подтвержденный диагноз также учитывается при выборе тактики наблюдения за ребенком, поскольку при синдромальных формах выше вероятность повторного срастания швов и повышения внутричерепного давления после хирургической коррекции.

Мутации с противоположным эффектом, снижающие активность MSX2, приводят к обратному нарушению: окостенение теменных костей задерживается, и в них сохраняются симметричные отверстия (увеличенные теменные отверстия, foramina parietalia permagna). Поэтому анализ гена MSX2 применяется и при этом состоянии, а тип найденного варианта определяет, какой из двух фенотипов ожидать у носителей в семье. При интерпретации учитывается, что на долю MSX2 приходится небольшая часть всех наследственных краниосиностозов: чаще они связаны с генами FGFR2 , FGFR3 , FGFR1 и TWIST1 . Отрицательный результат при сохраняющихся клинических признаках синдромальной формы служит основанием для анализа этих генов, а положительный результат у ребенка делает целесообразным обследование родителей, поскольку у взрослого носителя проявления могут быть минимальными.