Краниометафизарная дисплазия, "горячие" участки мутаций гена ANKH

Ген ANKH кодирует белок ANK, встроенный в мембрану клеток костной ткани и хряща. Этот белок переносит неорганический пирофосфат из клетки во внеклеточное пространство, где пирофосфат сдерживает рост кристаллов гидроксиапатита и тем самым регулирует минерализацию кости. Мутации, вызывающие краниометафизарную дисплазию, нарушают транспортную функцию ANK: концентрация пирофосфата вокруг костных клеток снижается, минерализация выходит из-под контроля, и одновременно нарушается нормальное ремоделирование скелета. В результате кости черепа и лица прогрессирующе утолщаются и уплотняются, а метафизы длинных трубчатых костей расширяются, приобретая характерную колбовидную форму. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: для развития болезни достаточно одной измененной копии гена, полученной от родителя или возникшей заново. Описанные при краниометафизарной дисплазии мутации ANKH сосредоточены в нескольких небольших участках гена, так называемых «горячих» точках, поэтому прицельный анализ этих участков выявляет большинство генетически подтверждаемых случаев.

Исследование подтверждает диагноз краниометафизарной дисплазии на молекулярном уровне у пациентов с характерной клинической и рентгенологической картиной. Болезнь обычно проявляется уже в раннем детстве: затруднение носового дыхания из-за разрастания костей носовых ходов, широкая переносица, выступающие надбровные и скуловые области. По мере утолщения костей основания черепа сужаются каналы черепных нервов, что ведет к снижению слуха, парезу лицевого нерва и зрительным нарушениям. Сходное сочетание склероза черепа и метафизарных деформаций встречается и при других склерозирующих дисплазиях скелета, включая краниодиафизарную дисплазию и болезнь Пайла, поэтому обнаружение патогенной мутации в «горячем» участке ANKH позволяет закрепить диагноз, отграничить заболевание от внешне похожих состояний и обоснованно планировать наблюдение, в том числе регулярный контроль слуха и функции черепных нервов.

Результат исследования используется и при обследовании семьи. Выявленная у пациента мутация служит основой для целенаправленного тестирования родителей, братьев, сестер и детей, а также для медико-генетического консультирования при планировании беременности: риск передачи измененного гена потомству носителя составляет 50%. Выраженность болезни у носителей одной и той же мутации может заметно различаться, поэтому положительный результат у родственника сопоставляется с клинической картиной и данными рентгенографии. Если в «горячих» участках гена мутация не найдена, а клиническая картина типична, рассматривается расширенный генетический поиск: часть случаев связана с изменениями в других областях ANKH, а редкая аутосомно-рецессивная форма краниометафизарной дисплазии обусловлена мутациями другого гена, GJA1.