Костная гетероплазия прогрессирующая, мутация гена GNAS

Ген GNAS кодирует альфа-субъединицу стимулирующего G-белка (Gs-альфа), которая передает сигнал от рецепторов многих гормонов внутрь клетки и участвует в регуляции дифференцировки клеток соединительной ткани. Прогрессирующая костная гетероплазия развивается при инактивирующих мутациях этого гена: утрата функции Gs-альфа снимает торможение с программы костеобразования, и клетки-предшественники в коже и подкожной клетчатке начинают формировать костную ткань там, где в норме ее нет. Экспрессия GNAS подчиняется геномному импринтингу, поэтому клиническая картина зависит от того, от кого из родителей унаследован дефектный аллель. Прогрессирующая костная гетероплазия возникает, когда мутация находится на отцовской копии гена; та же мутация на материнской копии проявляется псевдогипопаратиреозом типа 1a с гормональной резистентностью. Исследование выявляет мутации гена GNAS в ДНК, выделенной из клеток крови, и отражает наследственный дефект, присутствующий во всех тканях организма.

Заболевание обычно начинается в первые месяцы или годы жизни с плотных костных очагов в коже и подкожной клетчатке, которые со временем распространяются вглубь: в фасции, мышцы и сухожилия. Окостенение вокруг суставов ограничивает их подвижность и может приводить к анкилозу и нарушению роста конечности. На ранней стадии такие очаги трудно отличить от других форм внескелетного костеобразования, прежде всего от фибродисплазии оссифицирующей прогрессирующей, которая вызвана мутацией другого гена (ACVR1 ), развивается по иному механизму и требует иной тактики ведения, а также от изолированной остеомы кожи и оссификации при обменных нарушениях. Обнаружение инактивирующей мутации GNAS у пациента с характерными очагами гетеротопического окостенения подтверждает диагноз прогрессирующей костной гетероплазии на молекулярном уровне и позволяет обойтись без биопсии очага, травматизация которого способна стимулировать дальнейшее костеобразование. Подтвержденный генетический диагноз служит основанием для планирования наблюдения и определяет прогноз для семьи.

Результат исследования используется и при медико-генетическом консультировании. Мутация может быть унаследована от родителя, у которого из-за импринтинга болезнь проявилась в иной форме (псевдогипопаратиреоз или его стертый вариант без гормональных нарушений) либо не проявилась вовсе, поэтому обследование родителей и сибсов носителя помогает уточнить происхождение мутации и риск для будущих детей. У пациентов с прогрессирующей костной гетероплазией, в отличие от псевдогипопаратиреоза типа 1a, обычно отсутствуют резистентность к паратгормону и характерные скелетные признаки остеодистрофии Олбрайта; сопоставление генетического результата с гормональным статусом позволяет отнести случай к конкретной форме внутри спектра GNAS -ассоциированных заболеваний. Мутации выявляются у большинства пациентов с типичной клинической картиной; если при характерных проявлениях мутация не обнаружена, рассматриваются мозаичные формы и другие причины внескелетного окостенения.