Кортизол, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - 4 порции слюны, соотношение ДГЭА и кортизола

Данное исследование представляет собой четырёхкратное в течение одного дня определение концентрации кортизола и дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в слюне с последующим построением суточных профилей обоих гормонов и расчётом их соотношения. Комплекс тестов с использованием серийных проб слюны нацелен на оценку особенностей индивидуального физиологического ответа на хронический стресс и потенциальной стрессоустойчивости.

Кортизол — главный глюкокортикоидный гормон надпочечников, проявляющий многообразные эффекты: регуляция метаболизма углеводов, белков и липидов, контроль воспаления, влияние на активность мозга, сердца, иммунные функции. Все эти эффекты имеют решающее значение для успешной адаптации к стрессу. Механизм физиологического ответа на стресс, сопровождающийся повышением продукции кортизола, реализуется через ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН).

ДГЭА — стероид, вырабатываемый преимущественно корой надпочечников и половыми железами, обладает слабой андрогенной активностью, может служить предшественником эстрадиола и тестостерона, но проявляет также собственные эффекты, действуя как анаболический стероид с регенеративной ролью и связью с антиоксидантными, противовоспалительными и нейропротективными механизмами. ДГЭА суммарно со своим конъюгированным производным (ДГЭА-сульфат) является количественно наиболее распространённым стероидным гормоном в организме человека. При активации оси ГГН в ответ на стресс продукция ДГЭА возрастает, и предполагается, что он играет защитную роль как антагонист кортизола, предотвращая развитие психологической дезадаптации и стресс-индуцированных заболеваний. В отличие от кортизола, проявляющего катаболические эффекты, ДГЭА отражает анаболический вектор метаболизма.

Слюна как биоматериал имеет принципиальное преимущество перед кровью для данного исследования. Кортизол и ДГЭА в крови преимущественно связаны с транспортными белками (кортикостероид-связывающий глобулин, альбумин): связанная фракция составляет 90–95% для кортизола. Биологически активна только свободная фракция. В слюну проникает исключительно свободная фракция — путём пассивной диффузии через ацинарные клетки слюнных желёз. Концентрация гормонов в слюне непосредственно отражает биологически активный уровень, не зависящий от колебаний транспортных белков (которые изменяются при беременности, приёме оральных контрацептивов, заболеваниях печени, нефротическом синдроме). Исследование ДГЭА и кортизола в серийных пробах слюны отражает изменения их концентрации в крови и позволяет оценить суточные колебания. Кроме того, сбор слюны неинвазивен, не вызывает стрессовой реакции (в отличие от венепункции, которая сама по себе может повысить кортизол) и может быть выполнен пациентом самостоятельно в домашних условиях, что позволяет оценить истинный суточный ритм в привычной обстановке.

Состав параметров

Кортизол в слюне: утренняя порция (7:00–9:00), полуденная порция (11:00–13:00), дневная порция (15:00–17:00), вечерняя порция (22:00–24:00). Расчётный показатель: среднее кортизола в полуденной и дневной порциях — (полдень+день)/2 = А.

ДГЭА в слюне: утренняя порция (7:00–9:00), полуденная порция (11:00–13:00), дневная порция (15:00–17:00), вечерняя порция (22:00–24:00). Расчётный показатель: среднее ДГЭА в полуденной и дневной порциях — (полдень+день)/2 = B.

Соотношение ДГЭА/кортизол = B/(A×1000). Оценка соотношения проводится на основе усреднённых дневных показателей, а не утренних или вечерних, что обеспечивает наибольшую стабильность и воспроизводимость результата.

Клиническое значение

Суточный ритм кортизола . В норме кортизол демонстрирует выраженный циркадный ритм, управляемый супрахиазматическим ядром гипоталамуса и осью ГГН. Максимальная секреция приходится на ранние утренние часы после пробуждения, после чего концентрация прогрессивно снижается на протяжении дня и достигает минимума поздно вечером и в ночное время. Утренняя порция данного исследования (7:00–9:00) отражает утренний уровень кортизола, но не измеряет cortisol awakening response (CAR) — прирост кортизола в первые 30–45 минут после пробуждения, для оценки которого необходим отдельный протокол с двумя измерениями (сразу после пробуждения и через 30 минут). Определение кортизола в четырёх точках позволяет построить суточную кривую и оценить её форму.
Паттерны суточной кривой кортизола и их возможные клинические ассоциации. Нормальный высокий утренний уровень с крутым снижением к вечеру — здоровый ритм, адекватная регуляция оси ГГН. Сглаженная (уплощённая) кривая — сниженный утренний уровень, отсутствие выраженного снижения к вечеру; в исследованиях этот паттерн ассоциирован с хроническим стрессом и сниженным ощущением контроля над стрессорами. Высокий утренний и дневной уровень без снижения может быть связан с дневными стрессорами, физической нагрузкой, болевыми ощущениями, отклонениями уровня глюкозы крови. Высокий вечерний уровень ассоциирован со стрессом, алкоголем, бессонницей. Стойко низкие значения во всех порциях без утреннего подъёма могут указывать на надпочечниковую недостаточность. Следует подчеркнуть, что интерпретация формы кривой носит ориентировочный характер и должна соотноситься с клиническим контекстом; описанные паттерны отражают наблюдаемые в исследованиях тенденции, а не жёстко установленные диагностические критерии.

Суточный ритм ДГЭА . ДГЭА также секретируется надпочечниками и имеет собственный циркадный ритм с утренним максимумом, однако его суточные колебания менее выражены, чем у кортизола. Уровень ДГЭА прогрессивно снижается с возрастом: пик приходится на 20–30 лет, после чего происходит снижение приблизительно на 2–3% в год (адренопауза). К 70–80 годам уровень ДГЭА составляет 10–20% от юношеского. Кортизол, напротив, с возрастом не снижается и может даже повышаться, что приводит к прогрессивному сдвигу соотношения ДГЭА/кортизол в сторону катаболического преобладания.

Соотношение ДГЭА/кортизол как интегральный маркёр . Нормальное соотношение ДГЭА и кортизола отражает относительный баланс нейроэндокринной активности, вероятное психологическое благополучие, баланс выработки надпочечниками анаболических гормонов и кортизола. Снижение соотношения (относительный или абсолютный избыток кортизола при нормальном или сниженном ДГЭА) ассоциировано с хроническим стрессом, депрессией, тревожными расстройствами, синдромом выгорания, когнитивным снижением у пожилых, иммуносупрессией, метаболическим синдромом, остеопорозом, саркопенией. Повышенный уровень ДГЭА помогает нейтрализовать неблагоприятное воздействие гормонов стресса.

Хронический стресс и дисфункция оси ГГН . Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники является центральной нейроэндокринной системой адаптации к стрессу. При остром стрессе кортизол повышается — это адекватная адаптивная реакция. При длительном воздействии стресса возможно как повышение, так и понижение активности оси ГГН: у большинства людей вырабатываются механизмы преодоления, способствующие устойчивости перед стрессом, однако у некоторых незавершённый ответ на стресс и чрезмерно активная реакция приводят к повышению уязвимости. Хронический стресс вызывает стадийные нейроэндокринные сдвиги: начальная гиперактивация (повышенный кортизол, повышенная продукция ДГЭА как защитный ответ), затем истощение (уплощение суточной кривой кортизола, снижение утреннего пика при сохранённом или повышенном вечернем уровне, прогрессивное снижение ДГЭА) и в конечном итоге — гипофункция (снижение обоих гормонов). Параллельно ДГЭА снижается быстрее кортизола, что приводит к прогрессивному снижению соотношения ДГЭА/кортизол. Синдром хронического напряжения и общее психологическое истощение ассоциируются с тенденцией к снижению кортизола. Четырёхточечный профиль с расчётом соотношения позволяет определить стадию дисрегуляции и обосновать тактику коррекции.

Депрессия и тревожные расстройства . Нарушения суточного ритма кортизола являются одним из наиболее воспроизводимых биологических маркёров депрессии: уплощение кривой, повышение вечернего кортизола, отсутствие нормального ночного снижения. Повышенная продукция кортизола часто наблюдается при депрессивных состояниях, хотя и не является для них специфичной. Снижение ДГЭА/кортизол описано при большом депрессивном расстройстве и посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР). Мониторинг профиля на фоне терапии позволяет объективно оценить восстановление нормального ритма.

Синдром хронической усталости и профессиональное выгорание . Характерен паттерн уплощённой суточной кривой кортизола: сниженный утренний пик, повышенный вечерний уровень, сниженный ДГЭА. Профиль слюнных гормонов помогает объективизировать состояние, которое нередко остаётся без лабораторного подтверждения при стандартных однократных измерениях кортизола в крови.

Скрининг синдрома Кушинга . Повышение вечернего (ночного) кортизола в слюне является одним из трёх рекомендованных Эндокринным обществом (Endocrine Society, 2008) скрининговых тестов для диагностики синдрома Кушинга, наряду с суточной экскрецией кортизола с мочой и малой дексаметазоновой пробой. В норме вечерний кортизол в слюне должен быть значительно ниже утреннего. Повышение позднего вечернего кортизола выше установленного порога является высокочувствительным маркёром автономной гиперсекреции. Отсутствие нормального вечернего снижения (утрата циркадного ритма) характерно для эндогенного гиперкортицизма. Это показание имеет наивысший уровень доказательности среди всех задач данного исследования.

Предварительная оценка надпочечниковой недостаточности . Стойко сниженный кортизол во всех четырёх порциях при отсутствии утреннего подъёма может указывать на надпочечниковую недостаточность (первичную — болезнь Аддисона, вторичную — гипопитуитаризм, третичную — подавление оси ГГН длительным приёмом глюкокортикоидов). Слюнной кортизол является скрининговым инструментом; подтверждение требует стимуляционных проб (проба с АКТГ, инсулиновая гипогликемическая проба).

Нарушения сна и циркадного ритма . Повышенный вечерний кортизол ассоциирован с инсомнией, синдромом задержки фазы сна, нарушениями сна при сменной работе и джетлаге. Профиль позволяет объективизировать связь между дисрегуляцией кортизола и нарушениями сна.

Метаболический синдром и ожирение . Хронически повышенный кортизол при сниженном ДГЭА ассоциирован с висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, дислипидемией, артериальной гипертензией. Соотношение ДГЭА/кортизол может использоваться как дополнительный маркёр метаболического риска.

Старение . Прогрессивное снижение ДГЭА при стабильном или повышающемся кортизоле приводит к нарастающему катаболическому дисбалансу. Этот сдвиг обсуждается как один из механизмов возрастного снижения иммунитета, когнитивных функций, мышечной массы, плотности костей.

Спортивная медицина . Соотношение ДГЭА/кортизол используется для оценки анаболического/катаболического баланса у спортсменов. Снижение соотношения при интенсивных тренировках указывает на перетренированность и риск снижения производительности, травм, иммуносупрессии.

Ограничения

• Результат отражает профиль одного дня. Атипичный день (острый стресс, бессонница накануне, болезнь, нарушение режима) может дать нерепрезентативную картину. При пограничных или неожиданных результатах рекомендуется повторное исследование.
• Экзогенные глюкокортикоиды любой формы введения (системные, ингаляционные, топические мази и кремы, интраназальные, глазные капли) подавляют ось ГГН и снижают эндогенный кортизол в слюне. Интерпретация на фоне приёма глюкокортикоидов затруднена; решение об отмене принимается врачом индивидуально.
• Оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия повышают уровень кортикостероид-связывающего глобулина в крови, что увеличивает общий кортизол в крови, но не влияет на свободный кортизол в слюне. Это является преимуществом слюнного метода, однако может затруднять сравнение с результатами кортизола в крови.
• Время пробуждения критически влияет на интерпретацию утренней порции. При нерегулярном графике сна, работе в ночную смену или джетлаге суточный ритм сдвигается, и стандартные временные интервалы могут быть неинформативны.
• Контаминация слюны кровью (кровоточивость дёсен, микротравмы слизистой) приводит к попаданию белковосвязанного кортизола и ложному завышению результата. Пища, напитки, курение, чистка зубов перед сбором также искажают результат.
• ДГЭА в слюне представлен преимущественно в неконъюгированной форме, а не в виде ДГЭА-сульфата (основной циркулирующей формы в крови). ДГЭА-С в слюну проникает плохо. Сравнение слюнного ДГЭА с сывороточным ДГЭА-С некорректно — это разные аналиты.
• Значительные сдвиги уровня кортизола и ДГЭА могут быть отражением определённых эндокринных заболеваний (синдром Кушинга, надпочечниковая недостаточность, опухоли надпочечников), при подозрении на которые состав рекомендуемых стандартизированных диагностических исследований определяет врач. Исследование является функциональным и скрининговым; для подтверждения эндокринных диагнозов необходимы дополнительные исследования (суточная моча на кортизол, дексаметазоновые пробы, стимуляционные пробы, КТ/МРТ надпочечников и гипофиза).

Результаты интерпретируются врачом (эндокринолог, психиатр, невролог, терапевт) с учётом клинической картины, режима сна, уровня стресса, принимаемых препаратов и данных других обследований.