Частая мутация в гене BTD, приводящая к недостаточности биотинидазы, это мутация p.D444H. Мутация p.D444H в гене BTD — это замена аминокислоты аспарагиновой кислоты (D) на гистидин (H) в позиции 444, которая приводит к снижению активности фермента биотинидазы и частичному дефициту биотина. Эта мутация является одной из наиболее распространенных среди пациентов с дефицитом биотинидазы, и её проявления могут быть различны в зависимости от генетического фона и наличия других мутаций.
Мутация p.D444H приводит к частичному снижению активности биотинидазы, но, как правило, не полностью её блокирует. Пациенты с данной мутацией имеют некоторую активность фермента, позволяющую поддерживать базовый уровень биотина. Однако в случае стрессовых ситуаций или усиленных потребностей организма, таких как инфекция или травма, эта активность может оказаться недостаточной, что приводит к симптомам дефицита биотина.
При гетерозиготном варианте у человека присутствует только одна копия мутации p.D444H, активность фермента обычно снижена, но в пределах нормы, и клинические проявления отсутствуют.
При гомозиготном варианте мутации p.D444H/p.D444H у пациентов с частичным дефицитом биотинидазы, активность фермента может составлять примерно 10–30% от нормы. При этом симптомы могут отсутствовать, либо проявляться в легкой форме.
Наиболее часто клинические проявления сочетаются с более тяжелыми мутациями - при комбинированной гетерозиготности (p.D444H и другая тяжелая мутация, например нонсенс- или фреймшифт-мутция).
Проявления мутации p.D444H зависят от степени выраженности дефицита биотинидазы и условий, в которых находится пациент. Некоторые из характерных симптомов могут проявляться в условиях дефицита биотина, которые могут возникать, например, при инфекциях, метаболическом стрессе, или в раннем детском возрасте, когда потребности в витаминах высоки. К основным симптомам относятся:
Кожные проявления в виде легкого дерматита, экземы, шелушения кожи.
Себорейные изменения кожи головы, зуд, возможны высыпания на лице и вокруг рта.
Периодическое воспаление слизистых оболочек (например, конъюнктивит).
Неврологические симптомы в виде умеренной мышечной гипотонии (незначительно пониженный тонус мышц), легкие когнитивные или поведенческие изменения, такие как повышенная утомляемость, дефицит внимания, снижение концентрации. В редких случаях могут наблюдаться легкие судороги, особенно если p.D444H сочетается с другой более серьезной мутацией, так как снижение биотина приводит к дефициту нейротрансмиттеров, участвующих в работе мозга.
Метаболические нарушения: возможны эпизоды лёгкой ацидемии, вызванной недостаточным участием биотина в глюконеогенезе и небольшие отклонения в уровнях метаболитов (например, метилмалоновой кислоты), если уровень биотина сильно снижен в условиях стресса.
Проблемы с волосами и ногтями проявляются в виде ломкости волос, в редких случаях наблюдается умеренное выпадение волос (диффузная алопеция). Ломкость и расслоение ногтей — одно из характерных проявлений дефицита биотина, которое может наблюдаться при гомозиготном p.D444H или при сочетании p.D444H с более тяжелой мутацией.

Лечение пациентов с мутацией p.D444H зависит от уровня активности биотинидазы и наличия симптомов. Пациенты с гетерозиготным состоянием или бессимптомным гомозиготным состоянием могут не нуждаться в лечении, но мониторинг активности фермента и состояния здоровья полезен для предотвращения дефицита. В случае гомозиготного p.D444H или при наличии симптомов назначается прием биотина. Продукты с высоким содержанием биотина (печень, яйца, орехи) могут поддерживать уровень витамина и быть полезными, но при значительном дефиците активность фермента может быть компенсирована только фармакологическими дозами.