Щелочная фосфатаза (ЩФ): определение активности в крови

Что такое щелочная фосфатаза и какова её биологическая роль

Щелочная фосфатаза представляет собой группу ферментов из класса гидролаз, катализирующих отщепление фосфатной группы от различных органических соединений в щелочной среде. Название фермента отражает оптимальные условия его работы: максимальная каталитическая активность проявляется при pH 8,6–10,1, что существенно выше физиологических значений pH крови и большинства тканей. Несмотря на это кажущееся несоответствие, щелочная фосфатаза выполняет важнейшие биологические функции, участвуя в транспорте фосфора через клеточные мембраны, процессах минерализации костной ткани и метаболизме фосфолипидов.

Принципиальной особенностью щелочной фосфатазы является существование множества изоферментов – молекулярных форм, кодируемых различными генами и обладающих тканеспецифичным распределением. У человека идентифицировано четыре гена щелочной фосфатазы: три из них кодируют тканеспецифичные изоферменты (кишечный, плацентарный и герминативный), а четвёртый – тканенеспецифичный изофермент, который экспрессируется в печени, костях и почках. Именно тканенеспецифичная щелочная фосфатаза составляет основную часть активности фермента в сыворотке крови взрослого человека.

Печёночный изофермент локализуется преимущественно на мембранах гепатоцитов, а также в эпителии желчных протоков, а основная функция связана с транспортом метаболитов через мембраны и участием в процессах желчеобразования. При холестазе (нарушении оттока желчи) происходит индукция синтеза печёночного изофермента и его усиленное высвобождение в кровоток, что делает щелочную фосфатазу важнейшим маркером холестатического синдрома.

Костный изофермент синтезируется остеобластами – клетками, ответственными за формирование костной ткани. Он играет ключевую роль в процессе минерализации: гидролизуя пирофосфат и другие ингибиторы кристаллизации, фермент создаёт локальные условия для отложения гидроксиапатита в костном матриксе. Активность костного изофермента закономерно повышается при состояниях, сопровождающихся усиленным костеобразованием, характерным при росте скелета у детей, заживлением переломов, метаболическими заболеваниями костей, костными метастазами.

Кишечный изофермент синтезируется энтероцитами тонкой кишки и участвует в процессах всасывания жиров. Его вклад в общую сывороточную активность у здоровых взрослых невелик, однако может увеличиваться после приёма жирной пищи, особенно у лиц с группами крови B и O, имеющих секреторный статус.

Плацентарный изофермент в значительных количествах появляется в крови во второй половине беременности и служит показателем функционального состояния плаценты. После родов его активность быстро снижается.

Референсные значения

Активность щелочной фосфатазы выражается в международных единицах на литр (Ед/л, U/L). Референсные интервалы существенно различаются в зависимости от возраста и пола, что отражает физиологическую динамику костного ремоделирования на протяжении жизни человека.

У взрослых женщин верхняя граница нормы составляет приблизительно 105 Ед/л, у мужчин – 115–130 Ед/л. После наступления менопаузы у женщин активность щелочной фосфатазы несколько повышается в связи с усилением костного обмена на фоне дефицита эстрогенов, что необходимо учитывать при интерпретации.

Педиатрические референсные значения значительно выше взрослых норм. У новорождённых и детей первых месяцев жизни активность фермента может достигать 250–350 Ед/л и выше. В последующем показатели снижаются, однако остаются существенно повышенными вплоть до завершения полового созревания. В периоды интенсивного роста на первом году жизни и в пубертате наблюдаются физиологические пики активности, связанные с активным костеобразованием в зонах роста. К 15–18 годам у девочек и 17–20 годам у юношей значения приближаются к взрослой норме по мере закрытия эпифизарных пластинок.

Во время беременности активность щелочной фосфатазы прогрессивно увеличивается начиная со второго триместра за счёт плацентарного изофермента. К третьему триместру показатели могут в 2–3 раза превышать верхнюю границу нормы небеременных женщин. После родов активность быстро снижается и нормализуется в течение нескольких недель.

Интерпретация результатов

Клиническая значимость изменений активности щелочной фосфатазы определяется комплексом факторов: степенью отклонения от нормы, сопутствующими изменениями других лабораторных показателей, клинической картиной и анамнезом пациента. Изолированная оценка результата без учёта контекста может привести к диагностическим ошибкам.

• Нормальные значения щелочной фосфатазы, как правило, свидетельствуют об отсутствии значимого холестаза и активного поражения костной ткани. Однако следует помнить, что на ранних стадиях некоторых заболеваний изменения могут быть минимальными, и нормальный результат не исключает патологии полностью. Кроме того, при остеопорозе (наиболее распространённое метаболическое заболевание костей), активность щелочной фосфатазы обычно остаётся в пределах нормы, поскольку заболевание характеризуется сниженным, а не повышенным костеобразованием.
• Умеренное повышение щелочной фосфатазы (до 2–3 верхних границ нормы) наиболее частая ситуация в клинической практике. Такие значения наблюдаются при широком спектре состояний и требуют дифференциальной диагностики между печёночными и костными причинами. Хронические холестатические заболевания печени, начальные стадии билиарной обструкции, жировая болезнь печени, компенсированный цирроз, застойная сердечная недостаточность, с одной стороны, и умеренно выраженные костные заболевания, физиологический рост у детей, заживление переломов – с другой, могут проявляться сходным уровнем повышения.
• Выраженное повышение щелочной фосфатазы (3–10 верхних границ нормы) указывает на серьёзную патологию и существенно сужает круг диагностического поиска. Механическая желтуха вследствие обструкции желчных протоков камнями, опухолями, стриктурами, сопровождается значительным повышением фермента, особенно при полной обструкции. Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит характеризуются стойким выраженным повышением. Костные метастазы с остеобластической реакцией, болезнь Педжета в активной фазе, гиперпаратиреоз также вызывают повышение в этом диапазоне.
• Резкое повышение щелочной фосфатазы (более 10 верхних границ нормы) встречается относительно редко и всегда свидетельствует о тяжёлой патологии. Такие значения характерны для болезни Педжета с обширным поражением скелета, остеосаркомы, распространённых костных метастазов, тяжёлой механической желтухи. Сочетание очень высокой щелочной фосфатазы с умеренным повышением трансаминаз практически патогномонично для билиарной обструкции.

Дифференциальная диагностика источника повышения

Поскольку общая сывороточная активность щелочной фосфатазы складывается из вклада различных изоферментов, важнейшей клинической задачей является определение источника повышения – печёночного или костного.

Анализ сопутствующих биохимических показателей представляет собой наиболее доступный и широко применяемый метод. Повышение щелочной фосфатазы печёночного происхождения, как правило, сопровождается повышением гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), поскольку оба фермента индуцируются при холестазе сходными механизмами. Изолированное повышение щелочной фосфатазы при нормальном уровне ГГТ с высокой вероятностью указывает на костное происхождение. Повышение прямого билирубина, холестерина, изменение показателей трансаминаз также свидетельствуют в пользу печёночной патологии.

Причины повышения щелочной фосфатазы

Перечень состояний, сопровождающихся повышением активности щелочной фосфатазы, обширен и включает заболевания печени, костей и других органов, а также физиологические состояния.

Заболевания печени и желчевыводящих путей составляют важнейшую группу причин.

• Механическая (обтурационная) желтуха любой этиологии – желчнокаменная болезнь с холедохолитиазом, опухоли головки поджелудочной железы, холангиокарцинома, стриктуры желчных протоков, сдавление извне увеличенными лимфоузлами, сопровождается выраженным повышением щелочной фосфатазы. При полной обструкции активность фермента может возрастать в 5–10 раз и более. Первичный билиарный холангит (аутоиммунное заболевание, поражающее внутрипечёночные желчные протоки) характеризуется хроническим повышением щелочной фосфатазы, нередко выявляемым случайно на бессимптомной стадии. Первичный склерозирующий холангит, часто ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника, также проявляется стойкой гиперферментемией.
• Внутрипечёночный холестаз может быть обусловлен лекарственными препаратами, вирусными и алкогольными гепатитами, первичным билиарным холангитом, сепсисом, парентеральным питанием. Холестаз беременных – относительно частое осложнение третьего триместра, сопровождается зудом и повышением щелочной фосфатазы, хотя интерпретация затруднена на фоне физиологического повышения плацентарного изофермента.
• Инфильтративные поражения печени – метастазы злокачественных опухолей, первичные опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома), гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулёз), абсцессы, часто сопровождаются непропорционально высоким повышением щелочной фосфатазы относительно трансаминаз, что отражает локальный холестаз и реактивные изменения в окружающей паренхиме.
• Цирроз печени независимо от этиологии может сопровождаться повышением щелочной фосфатазы, особенно при развитии холестатического компонента.

Заболевания костей представляют вторую крупную группу причин повышения. Болезнь Педжета (деформирующий остеит) – хроническое заболевание с очаговым нарушением костного ремоделирования, сопровождается резким повышением костного изофермента, нередко в 10–25 раз выше нормы при полиоссальном поражении. Активность щелочной фосфатазы используется для мониторинга активности заболевания и эффективности терапии бисфосфонатами.

• Костные метастазы, особенно с остеобластической реакцией, вызывают повышение щелочной фосфатазы, которое коррелирует с объёмом поражения. Рак предстательной железы, молочной железы, лёгкого, почки, щитовидной железы наиболее часто метастазируют в кости. Мониторинг щелочной фосфатазы помогает оценить распространённость процесса и ответ на лечение.
• Первичные злокачественные опухоли костей – остеосаркома, хондросаркома также сопровождаются значительным повышением.
• Гиперпаратиреоз – первичный (обусловленный аденомой или гиперплазией паращитовидных желёз), вторичный (при хронической болезни почек, дефиците витамина D) или третичный – вызывает усиление костного обмена с повышением щелочной фосфатазы.
• Остеомаляция и рахит – состояния, обусловленные нарушением минерализации костной ткани вследствие дефицита витамина D или нарушений фосфорно-кальциевого обмена, характеризуются парадоксальным повышением щелочной фосфатазы, несмотря на размягчение костей. Это объясняется компенсаторной активацией остеобластов в попытке восстановить нормальную минерализацию.
• Заживление переломов закономерно сопровождается транзиторным повышением костного изофермента в фазу формирования костной мозоли, которое может сохраняться в течение нескольких месяцев.

Физиологические состояния следует всегда учитывать при интерпретации результата. Детский и подростковый возраст сопровождается высокой активностью костного изофермента вследствие активного роста скелета. Беременность во втором и особенно третьем триместре характеризуется повышением плацентарного изофермента. После менопаузы у женщин возможно умеренное повышение костной фракции.

Причины снижения щелочной фосфатазы

Снижение активности щелочной фосфатазы ниже нижней границы референсного интервала встречается значительно реже, чем повышение, однако имеет важное клиническое значение и не должно игнорироваться.

• Гипофосфатазия – редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена ALPL, кодирующего тканенеспецифическую щелочную фосфатазу. Дефицит фермента приводит к нарушению минерализации костей и зубов. Клинические проявления варьируют от перинатальной летальной формы до мягких взрослых форм с преждевременной потерей зубов и склонностью к переломам. Низкая активность щелочной фосфатазы в сочетании с характерной клинической картиной позволяет заподозрить диагноз, который подтверждается генетическим исследованием.
• Дефицит цинка и магния может приводить к снижению активности щелочной фосфатазы, поскольку эти ионы являются облигатными кофакторами фермента. Такая ситуация возможна при мальабсорбции, длительном парентеральном питании без адекватной минеральной поддержки, хроническом алкоголизме.
• Тяжёлая анемия, особенно пернициозная анемия при дефиците витамина В₁₂, может сопровождаться снижением щелочной фосфатазы.
• Гипотиреоз вызывает замедление костного обмена и может проявляться сниженной активностью костного изофермента, хотя этот признак непостоянен.
• Кахексия и тяжёлая белково-энергетическая недостаточность сопровождаются общим снижением синтеза белков, включая ферменты.
• Применение некоторых лекарственных препаратов – оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, статинов, может вызывать умеренное снижение активности щелочной фосфатазы.
• Массивная гемотрансфузия цитратной кровью приводит к связыванию ионов кальция и магния цитратом, что может транзиторно снижать активность фермента.

Дополнительные исследования

1. Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) – ключевой показатель для дифференциации печёночного и костного происхождения повышения. Параллельное повышение щелочной фосфатазы и ГГТ указывает на печёночное происхождение; изолированное повышение щелочной фосфатазы при нормальной ГГТ свидетельствует в пользу костной патологии.
2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) характеризуют цитолитический синдром. Соотношение щелочная фосфатаза/АЛТ помогает дифференцировать холестатическое (высокое соотношение) и гепатоцеллюлярное (низкое соотношение) поражение печени.
3. Билирубин (общий, прямой, непрямой) отражает экскреторную функцию печени и выраженность холестаза.
4. Кальций, фосфор, паратиреоидный гормон необходимы для оценки минерального обмена и диагностики метаболических заболеваний костей.
5. Витамин D (25-гидроксихолекальциферол) позволяет выявить дефицит, который может быть причиной остеомаляции и вторичного гиперпаратиреоза.
6. Костный изофермент щелочной фосфатазы (остаза) определяется иммунохимическим методом и позволяет количественно оценить костную фракцию.
7. Онкомаркеры (ПСА при раке предстательной железы, СА 15-3 при раке молочной железы и др.) показаны при подозрении на костные метастазы.