Гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ, ГГТП), активность в крови

• Дифференциальная диагностика повышения активности щелочной фосфатазы — определение ГГТ позволяет разграничить печёночное и костное происхождение фермента.
• Подозрение на холестаз внутри- или внепечёночного происхождения, в том числе при желтухе, кожном зуде, обесцвечивании стула для подтверждения печёночно-билиарного характера нарушения.
• Диагностика и динамическое наблюдение при заболеваниях гепатобилиарной системы: хронические гепатиты, цирроз, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, опухоли печени и желчевыводящих путей.
• Обследование пациентов с хроническим употреблением алкоголя — ГГТ используется как маркер токсического воздействия на печень и для контроля абстиненции.
• Контроль гепатотоксичности при длительном приёме лекарственных средств с известным влиянием на печень: противотуберкулёзные препараты, антиконвульсанты, цитостатики, статины, гормональные препараты.
• Уточнение причины бессимптомного повышения активности АЛТ и АСТ, выявленного при биохимическом исследовании крови, для оценки вовлечённости желчевыводящих путей.
• Обследование при подозрении на обструкцию желчевыводящих путей конкрементом или опухолью — повышение ГГТ нередко предшествует изменению билирубина и щелочной фосфатазы.
• Может рассматриваться при оценке метаболического риска у пациентов с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени — как дополнительный показатель состояния гепатобилиарной системы.

Общие требования:

• Кровь сдаётся натощак, после ночного голодания продолжительностью 8–14 часов. В течение дня показатели крови существенно меняются: результат утреннего анализа наиболее достоверен.
• Оптимальное время забора — 8–11 утра.
• За 15 минут до забора рекомендуется спокойно посидеть в отделении, чтобы показатели не искажались физическим напряжением.

Диета:

• Накануне вечером — лёгкий нежирный ужин не позднее чем за 8 часов до исследования. Жирная пища приводит к хилёзу сыворотки (молочной мутности), который мешает корректному выполнению многих видов исследований.
• За 1–2 дня до анализа следует ограничить продукты с высоким содержанием жиров: сливочное масло, жирные сорта мяса и рыбы, сало, сливки, жареную пищу. Активность ГГТ заметно повышается на фоне алиментарных нагрузок.
• В период голодания допускается только негазированная вода. Соки, молоко, подслащённые напитки, чай, кофе, жевательная резинка и леденцы исключены.

Лекарственные препараты:

• Многие препараты способны изменять активность ГГТ: противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), нестероидные противовоспалительные, статины, антибиотики, оральные контрацептивы, парацетамол в высоких дозах. Вопрос о временной отмене или сохранении терапии решается лечащим врачом; самостоятельная отмена не допускается.
• О принимаемых лекарственных препаратах, витаминах, БАДах и растительных средствах (расторопша, артишок, экстракты зверобоя) следует предупредить медсестру и лечащего врача. Плановую терапию отменять без согласования с врачом не следует.

Другие ограничения:

• Алкоголь — наиболее значимый внешний фактор для ГГТ. Минимум за 72 часа до исследования следует полностью исключить алкоголь в любых формах, включая пиво, слабоалкогольные напитки и спиртосодержащие настойки. Даже однократный приём накануне способен заметно повысить активность фермента.
• За 24 часа следует избегать интенсивных физических нагрузок, за 1–2 часа — любого физического напряжения (бег, быстрый подъём по лестнице, подъём тяжестей).
• За 1–2 часа до исследования не следует курить. Никотиновые пластыри, жевательные резинки и электронные сигареты действуют аналогично и также должны быть исключены.
• Эмоциональный стресс и нарушение сна накануне могут повлиять на результат. Накануне исследования рекомендуется полноценный сон и спокойная обстановка.
• Исследование не проводится сразу после физиотерапии, массажа, рентгенографии, УЗИ, инструментальных обследований.

Референсные значения

Активность ГГТ выражается в международных единицах на литр (Ед/л, U/L). Одна международная единица соответствует количеству фермента, катализирующему превращение 1 микромоля субстрата в минуту при стандартизированных условиях.

Референсные интервалы для ГГТ существенно различаются в зависимости от пола, что является характерной особенностью этого показателя. У мужчин верхняя граница нормы составляет 10–71 Ед/л, у женщин – 6–42 Ед/л. Столь выраженные половые различия обусловлены влиянием андрогенов, которые стимулируют синтез ГГТ в печени, а также различиями в употреблении алкоголя, составе тела и метаболическом профиле.

У новорождённых активность ГГТ значительно выше, чем у взрослых, и может достигать 200–300 Ед/л в первые дни жизни, что связано с незрелостью печени и интенсивным метаболизмом билирубина. В течение первых месяцев жизни показатели постепенно снижаются и к 6–12 месяцам приближаются к значениям, характерным для более старших детей. В детском и подростковом возрасте активность ГГТ несколько ниже, чем у взрослых.

У пожилых людей активность ГГТ имеет тенденцию к повышению, что отчасти объясняется возрастными изменениями печени, накоплением сопутствующих заболеваний и приёмом лекарственных препаратов.

Во время беременности активность ГГТ обычно снижается в первом и втором триместрах за счёт гемодилюции и гормональных изменений, затем постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение ГГТ во время беременности требует внимания и исключения патологических состояний – холестаза беременных, преэклампсии, HELLP-синдрома.

Интерпретация результатов исследования

Нормальные значения ГГТ, как правило, свидетельствуют об отсутствии значимого поражения печени и желчевыводящих путей, а также об отсутствии хронического злоупотребления алкоголем. Однако нормальный результат не исключает патологию полностью: на ранних стадиях некоторых заболеваний изменения могут быть минимальными, а у части пациентов с доказанной алкогольной зависимостью ГГТ может оставаться в пределах нормы.

• Минимальное повышение ГГТ (до 2 верхних границ нормы) – наиболее частая ситуация в клинической практике. Такие значения могут наблюдаться как при начальных стадиях заболеваний печени, так и при целом ряде состояний, не связанных с первичной патологией гепатобилиарной системы. Неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, приём индуцирующих препаратов, а также умеренное употребление алкоголя могут проявляться минимальным повышением ГГТ. В таких случаях рекомендуется повторное исследование через 2–4 недели после исключения транзиторных факторов.
• Умеренное повышение ГГТ (2–5 верхних границ нормы) указывает на более значимую патологию. Хронические вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, лекарственное поражение, билиарная патология (холелитиаз, холангит), застойная сердечная недостаточность, хронический панкреатит часто сопровождаются повышением в данном диапазоне.
• Выраженное повышение ГГТ (5–10 верхних границ нормы) свидетельствует о серьёзном поражении печени или желчевыводящих путей. Такие значения характерны для острого и тяжёлого хронического гепатита, выраженного холестаза, цирроза печени в стадии декомпенсации, обструкции желчевыводящих путей.
• Резкое повышение ГГТ (более 10 верхних границ нормы) всегда указывает на тяжёлую патологию. Механическая желтуха вследствие обструкции желчных протоков опухолью или камнем, первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит в активной фазе, метастатическое поражение печени, острый алкогольный гепатит могут сопровождаться многократным повышением активности фермента.

ГГТ как маркер алкогольного поражения

Среди всех рутинных биохимических показателей ГГТ обладает наибольшей чувствительностью для выявления хронического злоупотребления алкоголем. 

Механизмы повышения ГГТ при употреблении алкоголя многообразны и включают несколько компонентов. Этанол является мощным индуктором микросомальных ферментов печени, в том числе ГГТ: даже при отсутствии структурного повреждения гепатоцитов регулярное употребление спиртных напитков стимулирует синтез фермента de novo (с нуля). Кроме того, алкоголь вызывает повреждение мембран гепатоцитов с высвобождением мембраносвязанной ГГТ в кровоток. При развитии алкогольного стеатоза, гепатита или цирроза повышение ГГТ становится ещё более выраженным и стойким.

Чувствительность ГГТ для выявления хронического злоупотребления алкоголем составляет 70–80%, что превышает чувствительность других традиционных маркеров – АСТ, АЛТ, среднего объёма эритроцитов. Однако специфичность показателя ограничена: повышение ГГТ наблюдается при многих заболеваниях и состояниях, не связанных с алкоголем. Поэтому изолированное повышение ГГТ не может служить доказательством злоупотребления и требует комплексной оценки.

Характерной особенностью алкогольного повышения ГГТ является его динамика при воздержании. Период полувыведения фермента составляет 14–26 дней, что означает снижение активности примерно вдвое каждые 2–3 недели при условии полной трезвости. Нормализация показателя обычно происходит в течение 4–8 недель после прекращения употребления алкоголя, хотя при длительном злоупотреблении и развитии структурных изменений печени этот срок может увеличиваться. Мониторинг ГГТ в динамике позволяет объективно контролировать соблюдение трезвости, что широко используется в реабилитационных программах, при медицинском освидетельствовании водителей и в других ситуациях.

Диагностическая ценность ГГТ повышается при совместном определении с другими маркерами. Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) более 2 в сочетании с повышенной ГГТ с высокой вероятностью указывает на алкогольную этиологию поражения печени. Углеводдефицитный трансферрин (CDT) обладает более высокой специфичностью для выявления хронического злоупотребления; комбинация ГГТ и CDT значительно повышает диагностическую точность.

ГГТ в диагностике холестаза

Холестазом называют нарушение образования, секреции или оттока желчи, сопровождающееся характерными изменениями биохимических показателей, среди которых повышение ГГТ занимает важное место.

Механизмы повышения ГГТ при холестазе включают несколько компонентов. Задержка желчных кислот в гепатоцитах и желчных канальцах вызывает индукцию синтеза ГГТ: желчные кислоты являются физиологическими индукторами фермента, и их накопление стимулирует экспрессию гена. Кроме того, детергентное действие желчных кислот на клеточные мембраны способствует солюбилизации мембраносвязанной ГГТ и её выходу в кровоток. При обструктивном холестазе давление в желчных протоках повышается, что усиливает повреждение эпителия и высвобождение фермента.

При механической желтухе вследствие обструкции желчных протоков камнем, опухолью или стриктурой ГГТ повышается значительно и рано, нередко ещё до появления желтухи. Активность фермента может превышать норму в 5–30 раз. Параллельно повышается щелочная фосфатаза, однако степень повышения ГГТ обычно более выражена.

Первичный билиарный холангит (ранее первичный билиарный цирроз) – хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее внутрипечёночные желчные протоки, характеризуется стойким выраженным повышением ГГТ и щелочной фосфатазы при относительно незначительном повышении трансаминаз. Изменения биохимических показателей нередко обнаруживаются случайно на бессимптомной стадии заболевания.

Первичный склерозирующий холангит – заболевание неизвестной этиологии с воспалением и фиброзом внутри- и внепечёночных желчных протоков, часто ассоциированное с воспалительными заболеваниями кишечника, также проявляется характерным «холестатическим» профилем биохимических изменений.

Лекарственный холестаз может развиваться при приёме многих препаратов. Анаболические стероиды, оральные контрацептивы, некоторые антибиотики (эритромицин, амоксициллин/клавуланат), нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать холестатические реакции с повышением ГГТ и щелочной фосфатазы.

Дифференциация внутрипечёночного и внепечёночного холестаза по биохимическим показателям затруднительна и требует применения инструментальных методов визуализации — ультразвукового исследования, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Причины повышения ГГТ

Заболевания печени и желчевыводящих путей составляют основную группу причин повышения ГГТ. Механическая желтуха при обструкции желчных протоков камнями, опухолями головки поджелудочной железы, холангиокарциномой, стриктурами сопровождается выраженным повышением фермента. Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит характеризуются стойким значительным повышением. Острые и хронические гепатиты различной этиологии – вирусные (А, В, С, D, Е), аутоиммунные, токсические, проявляются повышением ГГТ, степень которого коррелирует с активностью процесса. Цирроз печени любой этиологии сопровождается повышением ГГТ, особенно выраженным при билиарных формах и при декомпенсации. Неалкогольная жировая болезнь печени – одна из наиболее частых причин умеренного повышения ГГТ в популяции развитых стран. Первичный и метастатический рак печени, а также опухоли желчных протоков вызывают повышение за счёт холестаза и разрушения печёночной паренхимы.

• Алкогольное поражение – классическая причина повышения ГГТ. Хроническое злоупотребление алкоголем вызывает индукцию фермента даже при отсутствии структурных изменений печени. При развитии алкогольного стеатоза, гепатита или цирроза повышение становится более выраженным и стойким.
• Лекарственные препараты способны повышать ГГТ по различным механизмам. Индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин) вызывают усиление синтеза ГГТ без повреждения гепатоцитов. Гепатотоксичные препараты (парацетамол в высоких дозах, метотрексат, некоторые антибиотики) повышают ГГТ вследствие повреждения печени. Препараты, вызывающие холестаз (оральные контрацептивы, анаболические стероиды, хлорпромазин), повышают ГГТ по холестатическому механизму.
• Заболевания поджелудочной железы – острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, сопровождаются повышением ГГТ как вследствие непосредственного повреждения железы, так и за счёт вторичного холестаза при сдавлении общего желчного протока.
• Сердечно-сосудистые заболевания могут проявляться повышением ГГТ. Застойная сердечная недостаточность вызывает венозный застой в печени с развитием «кардиального» поражения. Инфаркт миокарда сопровождается транзиторным повышением ГГТ, пик которого приходится на 3–4 сутки.
• Метаболические нарушения – сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, гипертриглицеридемия, ассоциированы с повышением ГГТ, что отражает развитие стеатоза печени и системный окислительный стресс.
• Другие причины включают гипертиреоз (ускорение метаболизма), хроническую обструктивную болезнь лёгких (гипоксия, применение глюкокортикоидов), ревматоидный артрит (системное воспаление, лекарственная терапия), системную красную волчанку.

Причины снижения ГГТ

Снижение активности ГГТ ниже нижней границы референсного интервала встречается редко и обычно не имеет существенного клинического значения.

1. Гипотиреоз может сопровождаться снижением активности ГГТ вследствие замедления метаболических процессов, хотя этот признак непостоянен.
2. Физические тренировки при определённых условиях могут приводить к некоторому снижению базовой активности ГГТ, что, вероятно, связано с улучшением метаболического профиля и снижением содержания жира в печени.
3. Снижение массы тела у лиц с исходным ожирением сопровождается уменьшением активности ГГТ параллельно с регрессией стеатоза печени.
4. Некоторые лекарственные препараты – клофибрат, оральные контрацептивы, могут вызывать умеренное снижение активности ГГТ, хотя этот эффект непостоянен.