Гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ, ГГТП): определение активности в крови

Что такое гамма-глутамилтрансфераза и какова её роль в организме

Гамма-глутамилтрансфераза (синоним гамма-глутаматтранспептидаза), представляет собой мембраносвязанный фермент, катализирующий перенос гамма-глутамильного остатка от глутатиона и других гамма-глутамильных пептидов на различные акцепторы – аминокислоты, пептиды или воду. Этот фермент занимает центральное место в метаболизме важнейшего внутриклеточного антиоксиданта – глутатиона, защищающего клетки от окислительного стресса и участвующего в детоксикации ксенобиотиков. Благодаря своей активности ГГТ обеспечивает расщепление внеклеточного глутатиона с последующим транспортом составляющих его аминокислот внутрь клетки, где глутатион ресинтезируется заново.

Фермент локализуется на наружной поверхности плазматической мембраны клеток, что определяет его доступность для взаимодействия с внеклеточными субстратами. Наибольшая активность ГГТ обнаруживается в почках, где концентрация фермента в эпителии проксимальных канальцев в несколько раз превышает таковую в любом другом органе. Однако почечная ГГТ практически не попадает в системный кровоток, выделяясь преимущественно с мочой. Второе место по содержанию занимает печень, где фермент локализован главным образом в эпителии желчных канальцев и на билиарной мембране гепатоцитов. Именно печёночная ГГТ составляет основную часть сывороточной активности и определяет клиническое значение показателя. В меньших количествах фермент присутствует в поджелудочной железе, кишечнике, селезёнке, сердце, головном мозге и предстательной железе.

Принципиальной особенностью ГГТ является способность к значительному увеличению синтеза под воздействием различных факторов. Алкоголь, многие лекарственные препараты, холестаз стимулируют экспрессию гена ГГТ и повышают активность фермента в сыворотке крови, что делает ГГТ чувствительным, хотя и не абсолютно специфичным маркером печёночной патологии.

В сыворотке крови ГГТ циркулирует в составе различных макромолекулярных комплексов. Выделяют несколько фракций, различающихся по молекулярной массе и клиническому значению: высокомолекулярная фракция связана с липопротеинами и преобладает при холестазе; среднемолекулярная ассоциирована с мембранными фрагментами гепатоцитов; низкомолекулярная представлена свободным ферментом. Соотношение фракций изменяется при различных заболеваниях, хотя рутинные методы определяют общую активность без разделения на изоформы.

Клиническое значение и показания к исследованию

Гепатология и гастроэнтерология используют ГГТ как один из наиболее чувствительных маркеров гепатобилиарной патологии. Исследование показано при подозрении на любые заболевания печени и желчевыводящих путей: острые и хронические гепатиты различной этиологии, цирроз, холестаз, желчнокаменную болезнь, холангиты, опухоли печени и желчных протоков. Особую ценность представляет способность ГГТ выявлять поражение печени на ранних стадиях, когда другие показатели ещё остаются в пределах нормы. При неалкогольной жировой болезни печени ГГТ нередко повышается раньше, чем трансаминазы, и служит чувствительным индикатором прогрессирования.

Наркология и психиатрия широко применяют определение ГГТ для диагностики и мониторинга алкогольной зависимости. Фермент является наиболее чувствительным биохимическим маркером хронического злоупотребления алкоголем: его активность повышается у 70–80% лиц, систематически употребляющих спиртные напитки, даже при отсутствии клинических признаков поражения печени. Снижение ГГТ на фоне воздержания от алкоголя (период полувыведения составляет 14–26 дней) позволяет объективно контролировать соблюдение трезвости и эффективность реабилитационных программ.

Кардиология всё активнее использует ГГТ как маркер сердечно-сосудистого риска. Существует связь между повышенной активности ГГТ с риском развития артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, а также с сердечно-сосудистой смертностью. Предполагается, что эта связь опосредована участием ГГТ в окислительном стрессе и атерогенезе.

Фармаконадзор и клиническая фармакология назначают исследование для мониторинга гепатотоксичности лекарственных препаратов. Многие медикаменты способны индуцировать ГГТ или вызывать холестатические реакции, что требует регулярного контроля показателя. Особое значение имеет мониторинг при терапии противоэпилептическими средствами, антиретровирусными препаратами, некоторыми антибиотиками и противогрибковыми средствами.

Онкология использует ГГТ в комплексной диагностике первичных и метастатических опухолей печени, а также карциномы поджелудочной железы и желчных протоков, которые рано вызывают обструкцию и холестаз.

Профилактическая медицина включает определение ГГТ в программы диспансеризации и комплексных обследований. Показатель рекомендуется исследовать при наличии факторов риска заболеваний печени: избыточной массе тела, сахарном диабете, метаболическом синдроме, отягощённом семейном анамнезе, а также для оценки влияния образа жизни на здоровье печени.

Дифференциальная диагностика источника повышения щелочной фосфатазы – ещё одна важная область применения ГГТ. Параллельное повышение обоих ферментов указывает на печёночное происхождение, тогда как изолированное повышение щелочной фосфатазы при нормальной ГГТ свидетельствует о костной патологии.

Референсные значения

Активность ГГТ выражается в международных единицах на литр (Ед/л, U/L). Одна международная единица соответствует количеству фермента, катализирующему превращение 1 микромоля субстрата в минуту при стандартизированных условиях.

Референсные интервалы для ГГТ существенно различаются в зависимости от пола, что является характерной особенностью этого показателя. У мужчин верхняя граница нормы составляет 10–71 Ед/л, у женщин – 6–42 Ед/л. Столь выраженные половые различия обусловлены влиянием андрогенов, которые стимулируют синтез ГГТ в печени, а также различиями в употреблении алкоголя, составе тела и метаболическом профиле.

У новорождённых активность ГГТ значительно выше, чем у взрослых, и может достигать 200–300 Ед/л в первые дни жизни, что связано с незрелостью печени и интенсивным метаболизмом билирубина. В течение первых месяцев жизни показатели постепенно снижаются и к 6–12 месяцам приближаются к значениям, характерным для более старших детей. В детском и подростковом возрасте активность ГГТ несколько ниже, чем у взрослых.

У пожилых людей активность ГГТ имеет тенденцию к повышению, что отчасти объясняется возрастными изменениями печени, накоплением сопутствующих заболеваний и приёмом лекарственных препаратов.

Во время беременности активность ГГТ обычно снижается в первом и втором триместрах за счёт гемодилюции и гормональных изменений, затем постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение ГГТ во время беременности требует внимания и исключения патологических состояний – холестаза беременных, преэклампсии, HELLP-синдрома.

Интерпретация результатов исследования

Нормальные значения ГГТ, как правило, свидетельствуют об отсутствии значимого поражения печени и желчевыводящих путей, а также об отсутствии хронического злоупотребления алкоголем. Однако нормальный результат не исключает патологию полностью: на ранних стадиях некоторых заболеваний изменения могут быть минимальными, а у части пациентов с доказанной алкогольной зависимостью ГГТ может оставаться в пределах нормы.

• Минимальное повышение ГГТ (до 2 верхних границ нормы) – наиболее частая ситуация в клинической практике. Такие значения могут наблюдаться как при начальных стадиях заболеваний печени, так и при целом ряде состояний, не связанных с первичной патологией гепатобилиарной системы. Неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, приём индуцирующих препаратов, а также умеренное употребление алкоголя могут проявляться минимальным повышением ГГТ. В таких случаях рекомендуется повторное исследование через 2–4 недели после исключения транзиторных факторов.
• Умеренное повышение ГГТ (2–5 верхних границ нормы) указывает на более значимую патологию. Хронические вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, лекарственное поражение, билиарная патология (холелитиаз, холангит), застойная сердечная недостаточность, хронический панкреатит часто сопровождаются повышением в данном диапазоне.
• Выраженное повышение ГГТ (5–10 верхних границ нормы) свидетельствует о серьёзном поражении печени или желчевыводящих путей. Такие значения характерны для острого и тяжёлого хронического гепатита, выраженного холестаза, цирроза печени в стадии декомпенсации, обструкции желчевыводящих путей.
• Резкое повышение ГГТ (более 10 верхних границ нормы) всегда указывает на тяжёлую патологию. Механическая желтуха вследствие обструкции желчных протоков опухолью или камнем, первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит в активной фазе, метастатическое поражение печени, острый алкогольный гепатит могут сопровождаться многократным повышением активности фермента.

ГГТ как маркер алкогольного поражения

Среди всех рутинных биохимических показателей ГГТ обладает наибольшей чувствительностью для выявления хронического злоупотребления алкоголем. 

Механизмы повышения ГГТ при употреблении алкоголя многообразны и включают несколько компонентов. Этанол является мощным индуктором микросомальных ферментов печени, в том числе ГГТ: даже при отсутствии структурного повреждения гепатоцитов регулярное употребление спиртных напитков стимулирует синтез фермента de novo (с нуля). Кроме того, алкоголь вызывает повреждение мембран гепатоцитов с высвобождением мембраносвязанной ГГТ в кровоток. При развитии алкогольного стеатоза, гепатита или цирроза повышение ГГТ становится ещё более выраженным и стойким.

Чувствительность ГГТ для выявления хронического злоупотребления алкоголем составляет 70–80%, что превышает чувствительность других традиционных маркеров – АСТ, АЛТ, среднего объёма эритроцитов. Однако специфичность показателя ограничена: повышение ГГТ наблюдается при многих заболеваниях и состояниях, не связанных с алкоголем. Поэтому изолированное повышение ГГТ не может служить доказательством злоупотребления и требует комплексной оценки.

Характерной особенностью алкогольного повышения ГГТ является его динамика при воздержании. Период полувыведения фермента составляет 14–26 дней, что означает снижение активности примерно вдвое каждые 2–3 недели при условии полной трезвости. Нормализация показателя обычно происходит в течение 4–8 недель после прекращения употребления алкоголя, хотя при длительном злоупотреблении и развитии структурных изменений печени этот срок может увеличиваться. Мониторинг ГГТ в динамике позволяет объективно контролировать соблюдение трезвости, что широко используется в реабилитационных программах, при медицинском освидетельствовании водителей и в других ситуациях.

Диагностическая ценность ГГТ повышается при совместном определении с другими маркерами. Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) более 2 в сочетании с повышенной ГГТ с высокой вероятностью указывает на алкогольную этиологию поражения печени. Углеводдефицитный трансферрин (CDT) обладает более высокой специфичностью для выявления хронического злоупотребления; комбинация ГГТ и CDT значительно повышает диагностическую точность.

ГГТ в диагностике холестаза

Холестазом называют нарушение образования, секреции или оттока желчи, сопровождающееся характерными изменениями биохимических показателей, среди которых повышение ГГТ занимает важное место.

Механизмы повышения ГГТ при холестазе включают несколько компонентов. Задержка желчных кислот в гепатоцитах и желчных канальцах вызывает индукцию синтеза ГГТ: желчные кислоты являются физиологическими индукторами фермента, и их накопление стимулирует экспрессию гена. Кроме того, детергентное действие желчных кислот на клеточные мембраны способствует солюбилизации мембраносвязанной ГГТ и её выходу в кровоток. При обструктивном холестазе давление в желчных протоках повышается, что усиливает повреждение эпителия и высвобождение фермента.

При механической желтухе вследствие обструкции желчных протоков камнем, опухолью или стриктурой ГГТ повышается значительно и рано, нередко ещё до появления желтухи. Активность фермента может превышать норму в 5–30 раз. Параллельно повышается щелочная фосфатаза, однако степень повышения ГГТ обычно более выражена.

Первичный билиарный холангит (ранее первичный билиарный цирроз) – хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее внутрипечёночные желчные протоки, характеризуется стойким выраженным повышением ГГТ и щелочной фосфатазы при относительно незначительном повышении трансаминаз. Изменения биохимических показателей нередко обнаруживаются случайно на бессимптомной стадии заболевания.

Первичный склерозирующий холангит – заболевание неизвестной этиологии с воспалением и фиброзом внутри- и внепечёночных желчных протоков, часто ассоциированное с воспалительными заболеваниями кишечника, также проявляется характерным «холестатическим» профилем биохимических изменений.

Лекарственный холестаз может развиваться при приёме многих препаратов. Анаболические стероиды, оральные контрацептивы, некоторые антибиотики (эритромицин, амоксициллин/клавуланат), нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать холестатические реакции с повышением ГГТ и щелочной фосфатазы.

Дифференциация внутрипечёночного и внепечёночного холестаза по биохимическим показателям затруднительна и требует применения инструментальных методов визуализации — ультразвукового исследования, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Причины повышения ГГТ

Заболевания печени и желчевыводящих путей составляют основную группу причин повышения ГГТ. Механическая желтуха при обструкции желчных протоков камнями, опухолями головки поджелудочной железы, холангиокарциномой, стриктурами сопровождается выраженным повышением фермента. Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит характеризуются стойким значительным повышением. Острые и хронические гепатиты различной этиологии – вирусные (А, В, С, D, Е), аутоиммунные, токсические, проявляются повышением ГГТ, степень которого коррелирует с активностью процесса. Цирроз печени любой этиологии сопровождается повышением ГГТ, особенно выраженным при билиарных формах и при декомпенсации. Неалкогольная жировая болезнь печени – одна из наиболее частых причин умеренного повышения ГГТ в популяции развитых стран. Первичный и метастатический рак печени, а также опухоли желчных протоков вызывают повышение за счёт холестаза и разрушения печёночной паренхимы.

• Алкогольное поражение – классическая причина повышения ГГТ. Хроническое злоупотребление алкоголем вызывает индукцию фермента даже при отсутствии структурных изменений печени. При развитии алкогольного стеатоза, гепатита или цирроза повышение становится более выраженным и стойким.
• Лекарственные препараты способны повышать ГГТ по различным механизмам. Индукторы микросомальных ферментов (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин) вызывают усиление синтеза ГГТ без повреждения гепатоцитов. Гепатотоксичные препараты (парацетамол в высоких дозах, метотрексат, некоторые антибиотики) повышают ГГТ вследствие повреждения печени. Препараты, вызывающие холестаз (оральные контрацептивы, анаболические стероиды, хлорпромазин), повышают ГГТ по холестатическому механизму.
• Заболевания поджелудочной железы – острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, сопровождаются повышением ГГТ как вследствие непосредственного повреждения железы, так и за счёт вторичного холестаза при сдавлении общего желчного протока.
• Сердечно-сосудистые заболевания могут проявляться повышением ГГТ. Застойная сердечная недостаточность вызывает венозный застой в печени с развитием «кардиального» поражения. Инфаркт миокарда сопровождается транзиторным повышением ГГТ, пик которого приходится на 3–4 сутки.
• Метаболические нарушения – сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, гипертриглицеридемия, ассоциированы с повышением ГГТ, что отражает развитие стеатоза печени и системный окислительный стресс.
• Другие причины включают гипертиреоз (ускорение метаболизма), хроническую обструктивную болезнь лёгких (гипоксия, применение глюкокортикоидов), ревматоидный артрит (системное воспаление, лекарственная терапия), системную красную волчанку.

Причины снижения ГГТ

Снижение активности ГГТ ниже нижней границы референсного интервала встречается редко и обычно не имеет существенного клинического значения.

1. Гипотиреоз может сопровождаться снижением активности ГГТ вследствие замедления метаболических процессов, хотя этот признак непостоянен.
2. Физические тренировки при определённых условиях могут приводить к некоторому снижению базовой активности ГГТ, что, вероятно, связано с улучшением метаболического профиля и снижением содержания жира в печени.
3. Снижение массы тела у лиц с исходным ожирением сопровождается уменьшением активности ГГТ параллельно с регрессией стеатоза печени.
4. Некоторые лекарственные препараты – клофибрат, оральные контрацептивы, могут вызывать умеренное снижение активности ГГТ, хотя этот эффект непостоянен.

Дополнительные исследования

• Комплексная оценка причин изменения ГГТ требует проведения дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.
• Щелочная фосфатаза – ключевой показатель для совместной интерпретации с ГГТ, позволяющий дифференцировать печёночные и костные причины повышения.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) характеризуют цитолитический синдром и позволяют оценить соотношение холестаза и гепатоцеллюлярного повреждения.
• Билирубин (общий, прямой, непрямой) отражает экскреторную функцию печени и выраженность желтухи.
• Альбумин и протромбиновое время (МНО) характеризуют синтетическую функцию печени.
• Серологические маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, anti-HCV, при необходимости расширенный профиль) обязательны при впервые выявленном повышении печёночных показателей.
• Углеводдефицитный трансферрин (CDT) – более специфичный маркер хронического злоупотребления алкоголем, комбинация с ГГТ повышает диагностическую точность.
• Липидный профиль и глюкоза крови необходимы для оценки метаболического синдрома и риска неалкогольной жировой болезни печени.
• Аутоантитела (AMA, ANA, SMA, anti-LKM1) показаны при подозрении на аутоиммунные заболевания печени  первичный билиарный холангит, аутоиммунный гепатит.
• Показатели обмена железа, церулоплазмин исследуются для исключения наследственных заболеваний — гемохроматоза, болезни Вильсона-Коновалова.
• Тиреоидные гормоны могут быть показаны, поскольку гипертиреоз сопровождается повышением ГГТ.