Гипохондроплазия, частые мутации гена FGFR3

Ген FGFR3 кодирует рецептор фактора роста фибробластов 3 типа, который в хрящевой ткани работает как естественный ограничитель роста костей в длину. В зонах роста трубчатых костей этот рецептор сдерживает деление и созревание хондроцитов, поэтому его активность напрямую определяет темп удлинения скелета. При гипохондроплазии рецептор из-за мутации становится избыточно активным независимо от внешних сигналов: торможение зон роста усиливается, кости конечностей растут медленнее, чем должны, и формируется непропорционально низкий рост. Наиболее частая причина заболевания, а именно замена аминокислоты N540K в тирозинкиназном домене рецептора, возникает из-за одного из двух нуклеотидных вариантов в позиции c.1620 гена FGFR3 и выявляется примерно у двух третей пациентов с подтвержденным диагнозом. Исследование проводится на геномной ДНК, выделенной из клеток крови, и направлено именно на эти частые мутации.

Гипохондроплазия проявляется умеренным укорочением конечностей, преимущественно их проксимальных отделов, коренастым телосложением, относительно крупной головой и иногда ограничением разгибания в локтевых суставах. В отличие от ахондроплазии, вызванной другой мутацией того же гена, изменения выражены мягче: при рождении ребенок может выглядеть обычным, а отставание роста и диспропорция становятся заметными к двум-четырем годам. Такая стертая картина нередко трудноотличима от семейной низкорослости и других причин задержки роста по клиническим и рентгенологическим признакам. Обнаружение мутации N540K подтверждает диагноз гипохондроплазии на молекулярном уровне, позволяет прекратить поиск эндокринных и других причин низкорослости и дает точную основу для прогноза роста и наблюдения за ребенком. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: у носителя мутации риск передачи каждому ребенку составляет 50%, при этом у значительной части пациентов вариант возникает впервые (de novo) при здоровых родителях. Поэтому результат используется и при медико-генетическом консультировании семьи, включая обследование низкорослого родителя со сходным телосложением.

Положительный результат означает выявление одной из частых мутаций FGFR3 и подтверждает диагноз даже при мягкой клинической картине. Отрицательный результат интерпретируется с учетом охвата исследования: анализ выявляет наиболее распространенные варианты, тогда как у части пациентов гипохондроплазия связана с редкими мутациями FGFR3 или с изменениями в других генах, влияющих на рост скелета. При характерных клинических и рентгенологических признаках отсутствие частых мутаций служит основанием для расширенного генетического обследования. Результат всегда сопоставляется с данными осмотра, кривыми роста и рентгенографией скелета, поскольку именно это сочетание определяет окончательный диагноз и тактику наблюдения.