Гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит, мутация гена PHEX

Ген PHEX расположен на X-хромосоме и кодирует фермент, который вырабатывается в остеобластах, остеоцитах и клетках зубной ткани. Этот фермент участвует в регуляции фактора роста фибробластов 23 (FGF23), гормона, контролирующего обмен фосфора. При мутациях, нарушающих работу гена PHEX, концентрация FGF23 в крови повышается. Избыток FGF23 подавляет обратное всасывание фосфата в почечных канальцах и снижает образование активной формы витамина D (кальцитриола). В результате фосфор постоянно теряется с мочой, развивается стойкая гипофосфатемия, минерализация растущей кости нарушается, и формируется рахит, который не поддается лечению обычными дозами витамина D. Именно поэтому заболевание называют витамин-D-резистентным. Наследование сцеплено с X-хромосомой и носит доминантный характер: болеют и мальчики, и девочки, при этом примерно у каждого четвертого-пятого пациента мутация возникает впервые (de novo), без семейного анамнеза.

Исследование выявляет мутации гена PHEX и подтверждает диагноз X-сцепленного гипофосфатемического рахита, самой частой наследственной формы гипофосфатемии. Анализ показан детям с задержкой роста, О-образной или Х-образной деформацией ног, болями в костях и мышечной слабостью, у которых лабораторно обнаружены низкий фосфор крови, повышенная потеря фосфата с мочой и нормальный уровень кальция, а стандартная терапия витамином D не дала эффекта. У взрослых поводом для исследования служат остеомаляция, псевдопереломы, энтезопатии и рецидивирующие зубные абсцессы при стойкой гипофосфатемии. Обнаружение патогенной мутации PHEX окончательно подтверждает наследственную природу болезни и отличает ее от алиментарного рахита, синдрома Фанкони и онкогенной остеомаляции, при которых лечение строится совершенно иначе. Генетическое подтверждение диагноза учитывается при выборе тактики: помимо классической схемы с препаратами фосфата и активными метаболитами витамина D, при подтвержденном заболевании рассматривается таргетная терапия буросумабом, антителом, нейтрализующим избыточный FGF23.

Результат имеет значение и для семьи пациента. Поскольку наследование X-сцепленное доминантное, больной отец передает мутацию всем дочерям, сыновьям заболевание от отца не передается; больная мать передает мутацию половине детей независимо от пола. Знание конкретного семейного варианта позволяет обследовать родственников до появления костных деформаций и начать лечение ребенка в раннем возрасте, когда коррекция фосфорного обмена наиболее эффективна для роста и формирования скелета. При интерпретации учитывается, что тяжесть болезни по типу мутации не прогнозируется: даже внутри одной семьи проявления у носителей одного варианта могут заметно различаться. Если при типичной клинической и биохимической картине мутация PHEX не обнаружена, причиной гипофосфатемии могут быть варианты в других генах, регулирующих FGF23, и такой результат служит основанием для расширенного генетического обследования.