Гиперкалиемический периодический паралич, мутации экзонов 13 и 24 гена SCN4A

Ген SCN4A кодирует альфа-субъединицу потенциалзависимого натриевого канала Nav1.4, который расположен в мембране скелетных мышечных волокон и обеспечивает быстрое проведение возбуждения, запускающего сокращение мышцы. После каждого импульса канал должен своевременно закрываться (инактивироваться), чтобы мембрана восстановила исходный потенциал и была готова к следующему сокращению. Мутации в экзонах 13 и 24 гена SCN4A , включая наиболее частые замены T704M и M1592V, нарушают инактивацию канала: часть натриевого тока сохраняется дольше нормы, мембрана мышечного волокна остается частично деполяризованной и временно теряет способность отвечать на нервный импульс. Клинически это проявляется приступами вялой мышечной слабости, характерными для гиперкалиемического периодического паралича. Исследование выявляет наличие или отсутствие мутаций в указанных экзонах в ДНК, выделенной из венозной крови; поскольку речь идет о наследственном изменении генома, результат не зависит от времени суток, фазы приступа или уровня калия на момент взятия крови и остается неизменным в течение жизни.

Гиперкалиемический периодический паралич наследуется аутосомно-доминантно и обычно начинается в первом десятилетии жизни. Приступы слабости в конечностях длятся от нескольких минут до нескольких часов, провоцируются отдыхом после физической нагрузки, голоданием, охлаждением и пищей, богатой калием; у части пациентов между приступами или во время них отмечается миотония, то есть замедленное расслабление мышц. Уровень калия в крови во время эпизода часто повышен, однако он быстро нормализуется, поэтому подтвердить диагноз по биохимическим показателям вне приступа сложно. Замены T704M и M1592V ответственны за большинство генетически подтвержденных случаев заболевания, поэтому анализ именно этих двух экзонов позволяет получить молекулярное подтверждение диагноза у значительной части пациентов с характерной клинической картиной. Обнаружение мутации подтверждает наследственную природу приступов, позволяет отличить гиперкалиемический периодический паралич от гипокалиемической формы и от вторичных причин преходящей слабости, а также служит основанием для обследования кровных родственников, у которых заболевание может протекать стерто.

При интерпретации учитывается, что исследование охватывает только два экзона гена SCN4A . Отрицательный результат при типичной клинической картине не исключает заболевание: причиной могут быть более редкие мутации в других участках того же гена, поэтому в таких случаях рассматривается расширенный генетический анализ. Кроме того, мутации SCN4A вызывают спектр перекрывающихся каналопатий, включая врожденную парамиотонию, и вариант M1592V может сопровождаться выраженным миотоническим компонентом. Результат сопоставляется с характером приступов, провоцирующими факторами и семейным анамнезом; подтвержденный генетический диагноз учитывается при выборе тактики профилактики приступов, включая режим питания и физической активности, и при оценке риска передачи заболевания детям, который при аутосомно-доминантном наследовании составляет 50%.