Гипергомоцистеинемия: гены MTHFR, MTRR, MTR

Исследование определяет наследственные варианты генов MTHFR, MTR и MTRR, участвующих в фолатно-метиониновом обмене и реметилировании гомоцистеина в метионин. MTHFR обеспечивает образование 5-метилтетрагидрофолата, который служит источником метильной группы для этой реакции. MTR переносит метильную группу на гомоцистеин с образованием метионина, а MTRR восстанавливает функциональную активность метионинсинтазы через зависимый от витамина B12 механизм. Исследование используется при повышенной или повторно выявляемой концентрации гомоцистеина, когда требуется оценить возможный вклад наследственных особенностей фолатно-метионинового обмена. Результаты генотипирования сопоставляют с фактической концентрацией гомоцистеина, уровнем фолата и витамина B12, поскольку один и тот же генотип может проявляться по-разному в зависимости от витаминного статуса, функции почек, питания и других факторов обмена. Результат генетического исследования помогает разделить постоянную наследственную составляющую и изменяемые метаболические причины гипергомоцистеинемии. Генотип остаётся неизменным, тогда как концентрация гомоцистеина и витаминный статус могут существенно меняться под влиянием питания, заболеваний, лекарственной терапии и коррекции выявленных дефицитов. 

Состав исследования

• MTHFR 677C>T (rs1801133) , вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, наиболее тесно связанный в составе панели со снижением активности фермента и повышением гомоцистеина, особенно при гомозиготном генотипе TT и недостаточном фолатном статусе.
• MTHFR 1298A>C (rs1801131) , вариант гена метилентетрагидрофолатредуктазы, дополняющий характеристику наследственных особенностей фолатного обмена.
• MTR 2756A>G (rs1805087) , вариант гена метионинсинтазы, фермента, который непосредственно обеспечивает реметилирование гомоцистеина в метионин с участием витамина B12.
• MTRR 66A>G (rs1801394) , вариант гена метионинсинтазы-редуктазы, необходимой для восстановления активного состояния метионинсинтазы.

Клиническое значение

Исследование используется при повышенной или повторно выявляемой концентрации гомоцистеина , когда требуется оценить возможный вклад наследственных особенностей фолатно-метионинового обмена. Результаты генотипирования сопоставляют с фактической концентрацией гомоцистеина, уровнем фолата и витамина B12, поскольку один и тот же генотип может проявляться по-разному в зависимости от витаминного статуса, функции почек, питания и других факторов обмена. Такое сопоставление помогает установить, насколько выявленная гипергомоцистеинемия согласуется с генетическими особенностями реметилирования и какие метаболические факторы могут усиливать их проявление. 
Наибольшую диагностическую информацию в этой панели даёт MTHFR 677C>T . Гомозиготный генотип 677TT связан с выраженным снижением активности MTHFR и более высокой чувствительностью обмена гомоцистеина к недостатку фолатов. Если этот генотип сочетается с повышенным гомоцистеином и сниженной обеспеченностью фолатами, результат позволяет обоснованно связать часть метаболического нарушения с наследственной особенностью фолатного цикла. При нормальной концентрации гомоцистеина выявленный вариант характеризует генетическую предрасположенность, которая в текущих условиях компенсируется достаточной эффективностью обменных процессов. 
Совместное определение MTHFR 677C>T и 1298A>C позволяет оценить два распространённых варианта одного фермента и различить их изолированное и сочетанное носительство. Влияние MTHFR 1298A>C на концентрацию гомоцистеина значительно сильнее зависит от общего генетического и метаболического контекста, поэтому этот результат интерпретируют вместе с генотипом 677C>T, уровнем гомоцистеина и фолатным статусом. Такой подход позволяет избежать оценки отдельных вариантов вне той биохимической системы, в которой проявляется их действие. 
MTR 2756A>G и MTRR 66A>G расширяют исследование на последующие этапы реметилирования. MTR непосредственно обеспечивает превращение гомоцистеина в метионин, а MTRR поддерживает активность этого фермента. Определение их вариантов особенно дополняет генетическую характеристику пациента в ситуациях, когда повышение гомоцистеина невозможно объяснить только вариантом MTHFR 677C>T. Значение полученного сочетания оценивают вместе с концентрацией витамина B12 и фолатов, поскольку нормальная работа этого участка обмена зависит одновременно от генетических особенностей ферментов и доступности необходимых кофакторов. 
Распространённые варианты MTHFR, MTR и MTRR характеризуют обмен гомоцистеина и фолатов. Их обнаружение само по себе не устанавливает наследственную тромбофилию и не заменяет исследование причин тромбоза. Этот принцип особенно важен при интерпретации MTHFR 677C>T и 1298A>C, поскольку клиническое значение этих вариантов определяется прежде всего их влиянием на фолат-зависимый обмен и фактическую концентрацию гомоцистеина.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может отражать генотип донора вследствие формирования донорского кроветворения. При определении наследственного генотипа реципиента биоматериал выбирают с учётом перенесённой трансплантации.