Гипер-IgM синдром, мутация гена CD40LG

Ген CD40LG расположен на X-хромосоме и кодирует CD40-лиганд (CD154), белок, который появляется на поверхности активированных T-хелперов. Связывание CD40-лиганда с рецептором CD40 на B-лимфоцитах запускает переключение классов иммуноглобулинов: без этого сигнала B-клетки продолжают вырабатывать только IgM и не переходят к синтезу IgG, IgA и IgE, не формируют полноценные B-клетки памяти и герминативные центры в лимфоузлах. Тот же сигнальный путь активирует макрофаги и дендритные клетки, поэтому его выпадение ослабляет и клеточное звено иммунитета. Мутации в гене CD40LG лишают T-хелперы работающего лиганда и приводят к X-сцепленному гипер-IgM синдрому. Исследование выявляет патогенные варианты этого гена в ДНК, выделенной из клеток крови, и относится к молекулярно-генетическим тестам с качественным результатом: вариант обнаружен или не обнаружен.

X-сцепленная форма является самой частой среди гипер-IgM синдромов и проявляется преимущественно у мальчиков уже на первом-втором году жизни. Типичны повторные бактериальные инфекции дыхательных путей, а из-за дефекта клеточного иммунитета также пневмоцистная пневмония, затяжная диарея при криптоспоридиозе и эпизоды нейтропении с язвами полости рта. Лабораторно заподозрить заболевание позволяет характерное сочетание: сниженные IgG и IgA при нормальном или повышенном IgM. Такая картина, однако, встречается и при других наследственных дефектах переключения классов (мутации генов AICDA, UNG, CD40), и при некоторых приобретённых состояниях, поэтому окончательный диагноз требует генетического подтверждения. Обнаружение патогенного варианта CD40LG переводит предполагаемый диагноз в установленный, точно определяет форму синдрома и служит основанием для назначения заместительной терапии иммуноглобулином, профилактики пневмоцистной пневмонии и обсуждения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая при этой форме рассматривается как метод радикального лечения. Разграничение с формами, вызванными дефектами AICDA или UNG, имеет прямые последствия для тактики: при них клеточный иммунитет сохранён и подходы к ведению пациента иные.

Поскольку заболевание наследуется X-сцепленно рецессивно, женщины с одним изменённым аллелем обычно здоровы, но передают вариант половине сыновей. После выявления мутации у пациента исследование того же участка гена у матери, сестёр и других родственниц позволяет установить носительство, оценить риск для будущих детей и провести медико-генетическое консультирование семьи, включая возможность пренатальной диагностики при известном семейном варианте. При интерпретации учитывается, что часть выявляемых замен относится к вариантам с неопределённой клинической значимостью: их патогенность оценивается в сопоставлении с иммунологическими данными и семейным анамнезом. Отрицательный результат у пациента с типичной клинической и лабораторной картиной направляет поиск к другим генам, отвечающим за переключение классов иммуноглобулинов.