Гипер-IgD синдром, "горячие" участки мутации гена MVK

Ген MVK кодирует мевалонаткиназу, фермент раннего этапа синтеза холестерина и изопреноидов. При мутациях в обеих копиях гена активность фермента резко снижается, и клеткам не хватает изопреноидных соединений, необходимых для правильной модификации внутриклеточных сигнальных белков. В результате нарушается контроль над пирин-инфламмасомой, иммунные клетки избыточно вырабатывают интерлейкин-1β, и развивается системное воспаление без инфекционной причины. Так формируется дефицит мевалонаткиназы, аутовоспалительное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, среднетяжелая форма которого известна как гипер-IgD синдром. Исследование выявляет наиболее частые, «горячие» варианты гена MVK в ДНК, выделенной из венозной крови; самым распространенным из них является замена p.V377I, которая у большинства пациентов сочетается со вторым патогенным вариантом на другой копии гена.

Гипер-IgD синдром обычно проявляется на первом году жизни повторяющимися приступами лихорадки длительностью от трех до семи дней, которые возвращаются каждые несколько недель. Приступы сопровождаются увеличением шейных лимфоузлов, болью в животе, рвотой или диареей, сыпью, афтозными язвами во рту и болью в суставах; провокатором нередко служат вакцинация, инфекции или стресс. Похожую картину дают периодические инфекции, другие наследственные периодические лихорадки и синдром PFAPA, поэтому по клинике диагноз установить трудно. Повышение иммуноглобулина D, давшее синдрому название, встречается не у всех пациентов и наблюдается при других воспалительных состояниях, так что этот показатель диагноз не подтверждает. Согласно современным критериям аутовоспалительных заболеваний, диагноз дефицита мевалонаткиназы считается подтвержденным при обнаружении патогенных вариантов в обеих копиях гена MVK у пациента с характерными эпизодами воспаления. Генетическое подтверждение позволяет прекратить повторные поиски инфекции, обосновать назначение терапии, направленной против интерлейкина-1, и дать семье прогноз: заболевание пожизненное, однако с возрастом приступы у многих пациентов становятся реже и мягче.

Обнаружение двух патогенных вариантов подтверждает диагноз; выявление одного варианта означает носительство, которое само по себе к болезни не приводит, но учитывается при обследовании родственников и планировании семьи, поскольку риск для потомства зависит от генотипа обоих родителей. Исследование охватывает участки гена, где сосредоточены самые частые мутации, поэтому отрицательный результат при типичной клинической картине заболевание не исключает: редкие варианты расположены за пределами «горячих» участков, и такой результат сопоставляется с клиникой при решении вопроса о расширенном генетическом обследовании. Результат не зависит от фазы болезни, приема лекарств и возраста, поэтому кровь можно сдавать и во время приступа, и в межприступный период.