Гестозы и фетоплацентарная недостаточность

Преэклампсия, плацентарная недостаточность и связанные с ними нарушения роста и развития плода относятся к многофакторным осложнениям беременности, в формировании которых участвуют особенности плацентации, сосудистого тонуса, артериального давления, эндотелиальной функции, свертывания крови и обмена фолатов. Наследственные варианты отдельных генов могут изменять работу этих систем и вносить вклад в индивидуальную предрасположенность, однако их значение различается: для одних вариантов установлена клинически значимая связь с тромбозами, для других подтверждены преимущественно популяционные ассоциации с сосудистыми или метаболическими особенностями. Исследование объединяет восемь генетических вариантов в генах ACE, AGT, MTHFR, MTR, MTRR, F2 и F5 и позволяет оценить несколько биологических механизмов, которые могут иметь значение при осложнённом течении беременности.

Гены ACE и AGT участвуют в работе ренин-ангиотензиновой системы, регулирующей сосудистый тонус, артериальное давление и водно-солевой обмен. ACE кодирует ангиотензинпревращающий фермент, участвующий в образовании ангиотензина II, а AGT — ангиотензиноген, служащий исходным белком этой системы. Варианты этих генов изучаются в связи с индивидуальными особенностями сосудистой реактивности и предрасположенностью к артериальной гипертензии и преэклампсии. Наиболее последовательные ассоциации описаны для отдельных вариантов AGT, тогда как результаты для ACE сильнее зависят от популяции и сочетания с другими факторами. 
Гены MTHFR, MTR и MTRR участвуют в фолатном цикле и обмене гомоцистеина. MTHFR необходим для образования активной формы фолата, MTR обеспечивает превращение гомоцистеина в метионин с участием витамина B12, а MTRR поддерживает активность MTR. Исследуемые варианты могут влиять на активность этих ферментов, однако фактический уровень гомоцистеина определяется также обеспеченностью фолатами и витамином B12, функцией почек, питанием и другими факторами. Распространённые варианты MTHFR 677C>T и 1298A>C не относятся к самостоятельным наследственным тромбофилиям и сами по себе не означают наличие гипергомоцистеинемии. 
Гены F2 и F5 непосредственно связаны с системой свертывания крови. Вариант F2 20210 G>A ассоциирован с повышением уровня протромбина, а F5 1691 G>A, фактор V Лейден (FVL) приводит к устойчивости фактора V к инактивации активированным протеином C. Эти варианты являются установленными наследственными факторами риска венозной тромбоэмболии. Их клиническое значение особенно возрастает во время беременности и в послеродовом периоде, когда физиологически повышается свертывающая активность крови.  
Результат исследования сопровождается описанием врача-генетика, в котором оцениваются выявленные генотипы и их возможное клиническое значение с учётом различной доказательной силы исследуемых вариантов.

Клиническое значение

При преэклампсии и гипертензивных осложнениях беременности варианты ACE и AGT позволяют охарактеризовать наследственные особенности ренин-ангиотензиновой системы, которая участвует в регуляции артериального давления и маточно-плацентарного кровотока. Некоторые варианты этих генов чаще встречаются у женщин с преэклампсией, однако их индивидуальная прогностическая сила ограничена и зависит от популяции, сопутствующих заболеваний и других факторов риска. Поэтому результат характеризует один из возможных компонентов сосудистой предрасположенности и оценивается вместе с акушерским анамнезом, уровнем артериального давления и другими клиническими данными. 
При плацентарной недостаточности, задержке роста плода, преждевременной отслойке плаценты и других плацента-ассоциированных осложнениях результаты панели позволяют одновременно оценить несколько наследственных механизмов, способных влиять на состояние маточно-плацентарного кровотока. Варианты ACE и AGT связаны с сосудистой регуляцией, F2 и F5 — с тромботической предрасположенностью, а MTHFR, MTR и MTRR характеризуют особенности фолатно-гомоцистеинового обмена. Обнаружение соответствующих генотипов помогает описать индивидуальный генетический фон, на котором развивалось осложнение, при этом сама плацентарная патология обычно формируется под действием нескольких причин одновременно. 
При венозных тромбозах во время беременности, после родов или в анамнезе наиболее определённое клиническое значение имеют F5 Leiden и F2 20210 G>A. Изолированное гетерозиготное носительство обычно связано с умеренным повышением риска, тогда как гомозиготный F5 Leiden и сочетание вариантов F5 и F2 характеризуются более выраженной тромботической предрасположенностью. Значение положительного результата возрастает при наличии ранее перенесённой венозной тромбоэмболии, тромбозов у близких родственников, ожирения, длительной иммобилизации, кесарева сечения и других приобретённых факторов. Связь этих вариантов непосредственно с преэклампсией, невынашиванием и другими плацентарными осложнениями значительно менее последовательна, поэтому основная клиническая роль F2 и F5 связана с оценкой наследственной склонности к венозному тромбообразованию. 
Варианты MTHFR, MTR и MTRR позволяют оценить наследственные особенности фолатного и гомоцистеинового обмена. Наиболее заметное снижение активности MTHFR возможно при гомозиготном варианте 677T, особенно при недостаточном поступлении фолатов, однако по одному генотипу невозможно определить фактическую концентрацию гомоцистеина. Если необходимо оценить состояние этого метаболического пути, непосредственную информацию дают уровни гомоцистеина, фолата и витамина B12. Генетический результат помогает объяснить часть индивидуальных различий обмена, но не используется сам по себе как подтверждение гипергомоцистеинемии или наследственной тромбофилии.

Отрицательный результат панели не исключает риск преэклампсии, плацентарной недостаточности или других осложнений беременности. На их развитие могут влиять хроническая артериальная гипертензия, заболевания почек, сахарный диабет, ожирение, аутоиммунные заболевания, возраст матери, многоплодная беременность, особенности формирования плаценты и другие факторы, которые данное исследование не оценивает. Отсутствие F2 20210 G>A и F5 Leiden также означает отсутствие только этих двух вариантов и не исключает другие наследственные или приобретённые причины тромботической предрасположенности.

Что влияет на результат

Исследуемые варианты являются постоянными особенностями генома, поэтому результат генотипирования не зависит от срока беременности, возраста, питания, физической нагрузки, стресса, уровня гомоцистеина, приёма фолиевой кислоты, витаминов, антикоагулянтов, антиагрегантов или других лекарственных препаратов. Эти факторы могут изменять показатели обмена, состояние гемостаза и клинический риск осложнений, но не сам генотип. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может влиять на результат при исследовании ДНК из периферической крови, поскольку после трансплантации генетический материал лейкоцитов способен соответствовать генотипу донора. В такой ситуации перед исследованием необходимо сообщить о перенесённой трансплантации для выбора подходящего биологического материала.