Гентингтоноподобные заболевания, комплексная диагностика, ч.м.

Исследование определяет количество тринуклеотидных повторов в генах JPH3, TBP и ATN1, патологическое расширение которых вызывает три наследственных нейродегенеративных заболевания, способных протекать с клинической картиной, напоминающей болезнь Гентингтона. Комплекс используется при сочетании хореи и других гиперкинезов с прогрессирующими когнитивными, психическими, мозжечковыми или экстрапирамидными нарушениями, особенно если характерная экспансия CAG-повторов в гене HTT ранее не выявлена. Гентингтоноподобные заболевания представляют собой генетически неоднородную группу состояний. Сходство их клинических проявлений связано с прогрессирующей дегенерацией структур головного мозга, участвующих в контроле движений, поведения и когнитивных функций. При этом отдельные заболевания имеют собственные особенности: для гентингтоноподобного заболевания 2 типа характерно сочетание двигательных и нейропсихических нарушений, при спиноцеребеллярной атаксии 17 типа часто выражена мозжечковая атаксия, а при дентаторубропаллидолюисовой атрофии клиническая картина зависит от возраста начала и может включать атаксию, миоклонус, эпилепсию, хореоатетоз и когнитивное снижение. Все три заболевания связаны с динамическими мутациями, при которых патологическое увеличение числа повторяющихся нуклеотидных последовательностей нарушает функцию соответствующего гена или его продукта. Размер повторной последовательности имеет диагностическое значение и для некоторых заболеваний связан с пенетрантностью и возрастом появления симптомов. Патогенные экспансии JPH3, TBP и ATN1 наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому выявление причинного варианта имеет значение как для диагностики пациента, так и для оценки риска у кровных родственников.

Состав исследования

• JPH3 , определение количества CTG-повторов. Патологическая экспансия связана с гентингтоноподобным заболеванием 2 типа, Huntington disease-like 2, HDL2.
• TBP , определение количества CAG/CAA-повторов. Патологическое увеличение полиглутаминового участка вызывает спиноцеребеллярную атаксию 17 типа, SCA17, которая также может проявляться гентингтоноподобным фенотипом.
• ATN1 , определение количества CAG-повторов. Патологическая экспансия вызывает дентаторубропаллидолюисовую атрофию, DRPLA.

Клиническое значение

При прогрессирующем гентингтоноподобном синдроме комплексное исследование помогает установить наследственную причину заболевания у пациентов с хореей, дистонией, тремором, миоклониями, брадикинезией или ригидностью в сочетании с изменениями поведения, психическими расстройствами и снижением когнитивных функций. Особенно важна такая диагностика при клиническом подозрении на болезнь Гентингтона и отсутствии подтверждающей патологической экспансии в гене HTT, поскольку несколько других повторных экспансий способны формировать сходный неврологический фенотип. 
Гентингтоноподобное заболевание 2 типа связано с экспансией CTG-повторов в гене JPH3 . Клиническая картина обычно развивается во взрослом возрасте и может включать хорею, дистонию, тремор, брадикинезию, ригидность, дизартрию и нарушения глотания. По мере прогрессирования заболевания присоединяются когнитивное снижение и нейропсихические изменения. Сочетание гиперкинезов, деменции и поведенческих нарушений может быть очень близким к болезни Гентингтона, поэтому исследование JPH3 имеет особое значение при отрицательном результате анализа HTT и сохраняющемся клиническом подозрении на наследственный гентингтоноподобный процесс. 
Исследование TBP позволяет выявить спиноцеребеллярную атаксию 17 типа, заболевание с чрезвычайно вариабельным неврологическим фенотипом. Для него характерна прогрессирующая мозжечковая атаксия с нарушением походки и координации, дизартрией и глазодвигательными расстройствами. Одновременно могут развиваться хорея, дистония, паркинсонические проявления, пирамидные симптомы, деменция и психические расстройства. У некоторых пациентов двигательные и когнитивно-психические нарушения доминируют над атаксией, формируя клиническую картину, сходную с болезнью Гентингтона. 
Патологическая экспансия CAG-повторов в гене ATN1 вызывает дентаторубропаллидолюисовую атрофию. Фенотип заболевания существенно зависит от возраста начала. При ранней манифестации чаще наблюдаются миоклонус, эпилептические приступы, атаксия и прогрессирующие интеллектуальные нарушения. При более позднем начале преобладают мозжечковая атаксия, хореоатетоз, другие непроизвольные движения и когнитивное снижение. Такая возрастная вариабельность позволяет рассматривать DRPLA как одну из причин наследственных синдромов, сочетающих атаксию, гиперкинезы, эпилепсию и деменцию.  
Отрицательный результат по JPH3, TBP и ATN1 снижает вероятность трёх исследуемых заболеваний, но не исключает наследственную природу хореи, атаксии, деменции или другого гентингтоноподобного синдрома. Подобная клиническая картина может быть связана с другими генетическими заболеваниями, включая болезнь Гентингтона и иные наследственные нейродегенеративные синдромы. Направление дальнейшей молекулярно-генетической диагностики определяется сочетанием двигательных, когнитивных, психических, эпилептических и других неврологических проявлений.

Комплекс особенно информативен при семейном характере заболевания , когда сходные прогрессирующие неврологические нарушения наблюдаются в нескольких поколениях. HDL2, SCA17 и DRPLA наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому для ребёнка человека с патогенной экспансией вероятность наследования изменённого аллеля составляет 50% при каждой беременности. Для отдельных повторных экспансий возможна межпоколенная нестабильность числа повторов, что может сопровождаться изменением возраста начала и тяжести заболевания в последующих поколениях.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может соответствовать генотипу донора. При исследовании наследственных вариантов JPH3, TBP и ATN1 у реципиента перенесённую трансплантацию необходимо учитывать при выборе биологического материала.