Гентингтоноподобное заболевание, тип 4 TBP, частые мутации

Гентингтоноподобное заболевание 4-го типа (HDL4, в международной классификации соответствует спиноцеребеллярной атаксии 17-го типа, SCA17) вызвано мутацией в гене TBP . Этот ген кодирует TATA-связывающий белок, универсальный фактор транскрипции, который необходим для считывания информации с большинства генов в каждой клетке организма. В начале гена расположен участок повторяющихся триплетов CAG/CAA, кодирующий цепочку аминокислоты глутамина в составе белка. Исследование определяет число этих повторов в обоих аллелях гена. В норме их количество не превышает 40. При патологическом удлинении участка белок приобретает избыточно длинный полиглутаминовый тракт, склонен к образованию внутриклеточных агрегатов и нарушает работу транскрипционного аппарата нейронов. Постепенная гибель нервных клеток мозжечка, базальных ганглиев и коры головного мозга формирует клиническую картину заболевания.

HDL4 наследуется аутосомно-доминантно и по проявлениям близко к болезни Гентингтона: у пациентов развиваются непроизвольные хореические движения, нарушение координации, снижение памяти и мышления, психические расстройства (депрессия, изменения личности, психозы). Симптомы обычно начинаются во взрослом возрасте и медленно прогрессируют. Исследование чаще всего назначается пациентам с таким фенотипом, у которых анализ гена HTT не выявил экспансии, характерной для классической болезни Гентингтона. Обнаружение удлиненного аллеля TBP подтверждает диагноз HDL4/SCA17 и завершает диагностический поиск, избавляя пациента от дальнейших обследований. Аллели с 49 и более повторами связаны с полной пенетрантностью: заболевание при достаточной продолжительности жизни развивается практически всегда. Аллели с 41–48 повторами относятся к зоне сниженной пенетрантности: у части носителей симптомы могут появиться поздно или отсутствовать в течение всей жизни, поэтому такой результат сопоставляется с клинической картиной и семейным анамнезом.

Подтвержденная мутация у пациента открывает возможность обследования кровных родственников, каждый ребенок носителя наследует измененный аллель с вероятностью 50%. При интерпретации семейных результатов учитывается особенность гена TBP : повторяющийся участок содержит стабилизирующие вставки CAA, поэтому число повторов при передаче потомству меняется незначительно, и феномен антиципации (утяжеление и «омоложение» болезни в следующих поколениях) выражен слабее, чем при других полиглутаминовых заболеваниях. Тестирование клинически здоровых взрослых родственников проводится по их осознанному решению после генетического консультирования, поскольку положительный результат в зоне сниженной пенетрантности не позволяет точно предсказать, разовьется ли заболевание и когда.