Гентингтоноподобное заболевание, тип 2, JPH3, частые мутации

Ген JPH3 кодирует юнктофилин-3, белок нейронов головного мозга, который соединяет плазматическую мембрану с эндоплазматическим ретикулумом и участвует в регуляции внутриклеточной кальциевой сигнализации. Причиной гентингтоноподобного заболевания 2-го типа (HDL2) служит экспансия, то есть патологическое удлинение участка тринуклеотидных CTG/CAG-повторов в этом гене. Удлинённый повтор нарушает работу гена сразу несколькими путями: снижается выработка юнктофилина-3, образуются токсичные молекулы РНК, а с антисмысловой цепи считывается белок с удлинённым полиглутаминовым трактом, склонный к накоплению в нейронах. В результате постепенно гибнут клетки полосатого тела и коры головного мозга, то есть тех же структур, которые страдают при классической болезни Гентингтона. Исследование выявляет эту экспансию напрямую: определяется число повторов в обеих копиях гена JPH3 .

HDL2 наследуется аутосомно-доминантно и клинически почти неотличимо от болезни Гентингтона: у пациента среднего возраста постепенно нарастают непроизвольные движения (хорея), ригидность, психические расстройства и снижение когнитивных функций. Анализ назначают, когда такая картина сочетается с отягощённым семейным анамнезом, а исследование гена HTT не выявило характерной для болезни Гентингтона экспансии. Среди таких «фенокопий» болезни Гентингтона HDL2 встречается чаще всего у пациентов африканского происхождения, у них это заболевание описано в подавляющем большинстве случаев. Обнаружение патологической экспансии в JPH3 подтверждает диагноз HDL2, объясняет происхождение симптомов и завершает диагностический поиск. Поскольку экспансия повторов является единственной известной причиной этого заболевания, нормальное число повторов позволяет исключить HDL2 и направить поиск на другие наследственные причины хореи и деменции.

При интерпретации учитывается число повторов: аллели примерно до 28 повторов считаются нормальными, аллели с 40 и более повторами вызывают заболевание с полной пенетрантностью, а промежуточные значения (29–39 повторов) относятся к зоне неопределённого значения, и их клинические последствия оцениваются индивидуально с учётом семейной картины. Чем длиннее патологический аллель, тем раньше в среднем начинаются симптомы. Положительный результат означает, что каждый ребёнок носителя с вероятностью 50% унаследует патологический аллель, поэтому результат служит основанием для генетического консультирования семьи, включая вопрос о досимптомном тестировании взрослых родственников.