Генотипирование гена дигидропиримидиндегидрогеназы, 4 варианта (DPYD)

Генотипирование DPYD относится к фармакогенетическим исследованиям и проводится до начала системной терапии фторпиримидинами. Анализ выявляет наследственные варианты гена, связанные с нарушением метаболизма 5-фторурацила, капецитабина и тегафура. Результат помогает заранее определить пациентов с повышенным риском токсичности и выбрать более безопасную тактику лечения. Полученные данные используют при выборе стартовой дозы, усилении контроля нежелательных реакций или рассмотрении альтернативной противоопухолевой схемы.
Дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) является основным ферментом распада фторпиримидинов. К этой группе противоопухолевых препаратов относятся 5-фторурацил, капецитабин и тегафур. После введения препарата DPD инактивирует большую часть 5-фторурацила. При сниженной активности фермента препарат и его активные метаболиты накапливаются в организме и вызывают тяжёлую токсичность. Ген DPYD кодирует фермент DPD. Некоторые наследственные варианты DPYD снижают активность фермента или приводят к выраженному дефициту DPD. У носителей таких вариантов повышен риск ранней тяжёлой токсичности фторпиримидинов. К возможным проявлениям относятся выраженная диарея, мукозит, стоматит, нейтропения, инфекционные осложнения, поражение кожи, нейротоксичность и жизнеугрожающие реакции после применения стандартных доз препарата.
Исследование не оценивает чувствительность опухоли к химиотерапии и не прогнозирует эффективность лечения. Его задача состоит в оценке риска лекарственной токсичности, связанной с врождёнными особенностями метаболизма фторпиримидинов.

Состав исследования

В данное исследование входят наиболее изученные клинически значимые варианты DPYD, связанные со снижением активности DPD.

• Вариант c.1905+1G>A (DPYD*2A, IVS14+1G>A) нарушает нормальный сплайсинг гена DPYD. Он относится к наиболее значимым вариантам потери функции. Его выявление связано с высоким риском тяжёлой токсичности фторпиримидинов.
• Вариант c.1679T>G (DPYD*13, p.I560S) приводит к аминокислотной замене p.I560S и снижает активность фермента DPD. Он имеет выраженное клиническое значение при назначении 5-фторурацила и капецитабина.
• Вариант c.2846A>T (p.D949V) связан со снижением активности DPD и повышенным риском токсических реакций при терапии фторпиримидинами.
• Вариант c.1129-5923C>G расположен в интронной области гена и используется как маркер гаплотипа HapB3. Наличие этого варианта связано со снижением активности DPD и учитывается при фармакогенетической оценке риска токсичности.

Клиническое значение

Главная цель исследования состоит в выявлении пациентов с генетически обусловленным повышенным риском тяжёлой токсичности перед началом терапии 5-фторурацилом, капецитабином или тегафуром. Это особенно важно при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта, молочной железы, головы и шеи, а также других злокачественных заболеваний, при которых фторпиримидины входят в системные схемы терапии.
Исследование охватывает ограниченный набор вариантов DPYD. Полное секвенирование гена может выявить редкие и новые варианты, которые также влияют на активность фермента. При клиническом подозрении на дефицит DPD может потребоваться расширенное генотипирование или фенотипирование с определением уровня урацила в плазме. Выявление одного варианта со сниженной или отсутствующей функцией DPYD соответствует промежуточному метаболическому фенотипу и указывает на повышенный риск токсичности. Стандартные дозы фторпиримидинов создают у таких пациентов более высокую лекарственную нагрузку. Результат генотипирования используют для выбора стартовой дозы, последующей коррекции лечения или альтернативной терапии в соответствии с действующими фармакогенетическими рекомендациями. При выявлении нескольких вариантов DPYD метаболический фенотип определяют с учётом функционального значения каждого варианта, их сочетания и расположения в копиях гена. Варианты, приводящие к полной или почти полной утрате активности DPD, связаны с крайне высоким риском тяжёлой и жизнеугрожающей токсичности. В такой ситуации фторпиримидины рассматривают как препараты высокого риска. Решение о лечении принимают с учётом возможных альтернативных схем и онкологической необходимости.

При отсутствии исследуемых вариантов DPYD генетические признаки сниженной активности DPD по данной панели не выявлены. Такой результат не исключает токсичность фторпиримидинов полностью. Тяжёлые реакции могут быть связаны с редкими вариантами DPYD, другими генетическими факторами, режимом терапии, функцией печени и почек, лекарственными взаимодействиями и общим состоянием пациента.

Исследование также имеет значение у пациентов, у которых ранее развилась необычно тяжёлая или ранняя токсичность на фоне лечения 5-фторурацилом или капецитабином. Генотипирование DPYD помогает установить наследственную причину нарушенного метаболизма препарата и оценить риски при дальнейшем использовании фторпиримидинов.

Что влияет на результат анализа

Генотип DPYD является врождённым и не меняется в течение жизни. Результат не зависит от возраста, пола, времени суток, приёма пищи, диагноза опухоли, стадии заболевания, функции печени и почек, сопутствующих заболеваний или принимаемых лекарственных препаратов. Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и таргетная терапия не изменяют наследственный генотип DPYD. Повторное генотипирование перед каждым курсом лечения фторпиримидинами не требуется, если ранее уже был получен достоверный результат по тем же вариантам. На результат влияет источник исследуемой ДНК. После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга генотипирование DPYD по крови отражает генотип клеток донорского кроветворения, а не исходный генотип пациента. Для определения собственного генотипа пациента в такой ситуации используют биологический материал, не замещённый донорскими клетками.