Генодиагностика гена CYP21A2 для выявления генетической предрасположенности к адреногенитальному синдрому и врожденной гиперплазии надпочечников.

Ген CYP21A2 кодирует фермент 21-гидроксилазу, который работает в коре надпочечников и участвует в синтезе кортизола и альдостерона: он превращает 17-гидроксипрогестерон и прогестерон в предшественники этих гормонов. Патогенные варианты гена снижают или полностью выключают активность фермента. В результате выработка кортизола падает, гипофиз в ответ усиливает секрецию АКТГ, кора надпочечников разрастается, а накопившиеся стероидные предшественники переключаются на путь синтеза андрогенов. Так формируется врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы, которую также называют адреногенитальным синдромом. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: оно проявляется, когда изменены обе копии гена, а носители одного патогенного варианта остаются здоровыми. Анализ участка ДНК осложняется тем, что рядом с рабочим геном расположен очень похожий на него нефункциональный псевдоген, и большинство патогенных вариантов возникает при переносе его фрагментов в CYP21A2. Тяжесть болезни зависит от остаточной активности фермента: полная утрата приводит к классической сольтеряющей форме с жизнеугрожающими кризами у новорожденных, частичная утрата дает простую вирильную форму, а небольшое снижение активности проявляется неклассической формой с избытком андрогенов без нарушения солевого обмена.

Генетическое исследование CYP21A2 подтверждает диагноз дефицита 21-гидроксилазы, когда гормональные показатели указывают на это заболевание. Первичная диагностика опирается на уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, в том числе при неонатальном скрининге, однако гормональные результаты бывают пограничными или неоднозначными: умеренное повышение встречается у недоношенных детей, а у взрослых с неклассической формой уровень предшественников может лишь слегка выходить за пределы нормы. Обнаружение двух патогенных вариантов гена подтверждает диагноз и уточняет ожидаемую форму заболевания, поскольку сочетание вариантов в целом соответствует степени сохранности фермента. У женщин с гирсутизмом, акне, нарушениями менструального цикла и трудностями с зачатием исследование помогает отличить неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы от синдрома поликистозных яичников и других причин гиперандрогении, что меняет тактику лечения и подготовки к беременности.

Второе самостоятельное применение теста относится к планированию семьи. Носительство одного патогенного варианта CYP21A2 распространено в популяции и никак не проявляется клинически, но если оба родителя являются носителями, риск рождения ребенка с врожденной гиперплазией надпочечников составляет 25% в каждой беременности. Исследование показано партнерам пациентов с установленным дефицитом 21-гидроксилазы, родственникам больных и парам, у которых уже родился ребенок с этим заболеванием: знание генотипа обоих родителей служит основанием для медико-генетического консультирования и обсуждения вариантов пренатальной диагностики. При интерпретации учитывается, что выявление только одного патогенного варианта означает носительство, а отсутствие частых вариантов снижает вероятность заболевания, поскольку редкие изменения гена могут находиться за пределами исследуемых участков. Результат генотипирования всегда сопоставляется с гормональным профилем и клинической картиной.