Генетический профиль системы гемостаза: F2, F5, F7, F13A1, FGB, ITGA2, ITGB3, SERPINE1

Комплексное генетическое исследование определяет восемь наследственных вариантов генов F2, F5, F7, F13A1, FGB, ITGA2, ITGB3 и SERPINE1, участвующих в разных звеньях гемостаза: образовании тромбина и фибрина, стабилизации кровяного сгустка, адгезии и агрегации тромбоцитов, регуляции фибринолиза. Эти варианты существенно различаются по клинической значимости. Наиболее доказанная связь с наследственной предрасположенностью к венозной тромбоэмболии установлена для F5 Leiden и F2 20210G>A; именно эти варианты входят в современные рекомендации по лабораторной диагностике наследственной тромбофилии. Для остальных полиморфизмов панели описано влияние на отдельные компоненты гемостаза или статистические ассоциации с тромботическими событиями, однако их вклад значительно меньше, результаты исследований неоднородны и самостоятельное использование этих вариантов для диагностики тромбофилии или определения лечебной тактики не получило клинической валидации. Генетический профиль сохраняется в течение жизни и позволяет выявить постоянные особенности системы гемостаза, которые могут проявляться по-разному в зависимости от возраста, семейного анамнеза и приобретённых факторов риска. Практическая ценность исследования определяется прежде всего возможностью установить F5 Leiden и F2 20210G>A, а расширенная часть панели дополнительно характеризует генетическую вариабельность факторов коагуляции, тромбоцитарных рецепторов и системы фибринолиза. Полученный результат рассматривается вместе с анамнезом венозных тромбозов, обстоятельствами их возникновения и другими клиническими факторами.

Состав исследования

• *F2 20210G>A (c.97G>A) — вариант гена протромбина, связанный с наследственной предрасположенностью к венозной тромбоэмболии.
• F5 1691G>A (Leiden; c.1601G>A) — вариант гена фактора V, вызывающий резистентность фактора Va к активированному протеину C.
• F7 10976G>A (Arg353Gln) — вариант гена фактора VII, способный влиять на концентрацию и активность фактора VII.
• F13A1 103G>T (Val34Leu) — вариант гена каталитической субъединицы фактора XIII, влияющий на свойства стабилизации фибринового сгустка.
• FGB -455G>A — регуляторный вариант гена β-цепи фибриногена, связанный с изменениями концентрации фибриногена.
• ITGA2 807C>T — вариант гена α2-субъединицы интегринового рецептора тромбоцитов к коллагену, связанный с различиями в плотности рецепторов на поверхности тромбоцитов.
• ITGB3 1565T>C (Leu33Pro) — вариант гена β3-субъединицы интегрина, входящей в тромбоцитарный рецептор GPIIb/IIIa.
• SERPINE1 -675 5G>4G (PAI-1 4G/5G) — регуляторный вариант гена ингибитора активатора плазминогена-1, способный влиять на экспрессию PAI-1 и активность фибринолиза.

Клиническое значение

Основную практическую ценность исследование имеет при оценке наследственной предрасположенности к венозной тромбоэмболии , поскольку в его состав входят F5 Leiden и F2 20210G>A. При F5 Leiden фактор Va медленнее инактивируется активированным протеином C, что способствует более продолжительному образованию тромбина. Вариант F2 20210G>A связан с увеличением продукции протромбина и повышенной способностью системы коагуляции генерировать тромбин. Оба варианта повышают вероятность прежде всего тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии; риск увеличивается при гомозиготном генотипе, сочетанном носительстве F5 Leiden и F2 20210G>A, семейном накоплении ВТЭ и воздействии дополнительных тромбогенных факторов. Генетический результат особенно информативен при венозных тромбозах в молодом возрасте, повторных тромбоэмболических событиях и наличии известного семейного варианта. Выявленную наследственную предрасположенность затем можно учитывать во время беременности и послеродового периода, при использовании эстрогенсодержащих препаратов, хирургических вмешательствах, длительной иммобилизации и других состояниях, дополнительно повышающих вероятность ВТЭ. Генотипирование при этом не заменяет клиническую оценку риска и не определяет необходимость антикоагулянтной терапии только по факту обнаружения варианта. F5 Leiden и F2 20210G>A относятся к подтверждённым наследственным тромбофилиям, однако даже среди носителей клиническое течение значительно различается, а многие люди никогда не переносят тромботических событий. 
Остальные шесть полиморфизмов расширяют характеристику коагуляции, структуры фибринового сгустка, тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза , однако имеют иной уровень клинической доказательности. F7 10976G>A влияет на свойства фактора VII, F13A1 103G>T изменяет функциональные характеристики фактора XIII, а FGB -455G>A связан с вариабельностью уровня фибриногена. При этом наличие таких функциональных эффектов не означает установленную наследственную тромбофилию: для F7 10976G>A результаты исследований тромботического риска неоднозначны, F13A1 Val34Leu в ряде исследований ассоциировался даже с умеренным снижением риска венозного тромбоза, а FGB -455G>A не показал устойчивого увеличения риска ВТЭ в общей популяции. ITGA2 807C>T и ITGB3 1565T>C способны изменять свойства тромбоцитарных рецепторов и реактивность тромбоцитов; их изучали преимущественно в связи с артериальными тромботическими заболеваниями, но имеющихся данных недостаточно для использования этих вариантов как самостоятельных диагностических маркеров тромбофилии. SERPINE1 -675 4G/5G влияет на регуляцию PAI-1 и тем самым может изменять активность фибринолиза, однако связь этого полиморфизма с ВТЭ остаётся недостаточно воспроизводимой для включения в валидированный набор наследственных тромбофилий. Современные рекомендации прямо не рекомендуют использовать SERPINE1 и другие распространённые полиморфизмы с небольшим или непоследовательным эффектом для принятия клинических решений о тромбопрофилактике или антикоагулянтной терапии. 
Результат панели поэтому наиболее полезен при раздельной интерпретации вариантов в соответствии с уровнем их доказанной клинической значимости . Обнаружение F5 Leiden или F2 20210G>A устанавливает подтверждённый наследственный фактор риска ВТЭ и может дополнять клиническую стратификацию пациента. Выявление F7, F13A1, FGB, ITGA2, ITGB3 или SERPINE1 характеризует отдельные генетические особенности гемостаза, но само по себе не подтверждает наличие наследственной тромбофилии и не позволяет количественно прогнозировать индивидуальную вероятность тромбоза. Полноценное лабораторное обследование при подозрении на тромбофилию также может включать определение антитромбина, протеинов C и S и исследование на антифосфолипидный синдром в соответствующих клинических ситуациях, поскольку эти нарушения входят в число валидированных причин тромботической предрасположенности и данным генетическим профилем не исследуются.

Панель ориентирована преимущественно на оценку генетических факторов венозного тромбоза . Наследственные варианты гемостаза не следует использовать как самостоятельный инструмент прогнозирования инфаркта миокарда или ишемического инсульта. Для взрослых пациентов связь классических наследственных тромбофилий с артериальным тромбозом значительно слабее, а результаты их определения обычно не изменяют ведение пациентов с артериальными сосудистыми событиями.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК лейкоцитов периферической крови может преимущественно отражать генотип донора вследствие формирования донорского кроветворения. При необходимости определить наследственный генотип самого реципиента биоматериал для генетического исследования выбирают с учётом перенесённой трансплантации.