Генетические факторы мужского бесплодия (AR, CFTR, AZF‒регион)

Временно не выполняется.

Исследование выявляет три группы наследственных изменений, наиболее часто лежащих в основе мужского бесплодия: микроделеции AZF-региона Y-хромосомы, мутации гена CFTR и вариации числа CAG-повторов в гене AR. AZF-регион (фактор азооспермии) расположен на длинном плече Y-хромосомы и содержит гены, управляющие созреванием сперматозоидов в яичках; его принято делить на участки AZFa, AZFb и AZFc. Утрата любого из этих участков нарушает сперматогенез, поскольку исчезают гены, необходимые для деления и созревания половых клеток. Ген CFTR кодирует хлорный канал эпителия; его мутации известны прежде всего как причина муковисцидоза, однако у мужчин даже носительство отдельных вариантов нарушает внутриутробное развитие семявыносящих протоков. Ген AR кодирует рецептор андрогенов, через который тестостерон реализует свое действие в яичках; в начале гена расположен участок повторяющихся CAG-триплетов, и удлинение этого участка снижает активность рецептора, что связывают с ослаблением андрогенной стимуляции сперматогенеза. Материалом для анализа служит ДНК, выделенная из клеток крови: перечисленные изменения присутствуют во всех клетках организма с рождения и не зависят от текущего гормонального фона.

Исследование выполняется мужчинам с азооспермией (отсутствием сперматозоидов в эякуляте) или тяжелой олигозооспермией, когда концентрация сперматозоидов резко снижена без очевидной причины. Микроделеции AZF относятся к самым частым генетическим причинам такого состояния и объясняют нарушение выработки сперматозоидов у заметной части этих пациентов. Обнаруженный тип делеции имеет прямое прогностическое значение при планировании вспомогательных репродуктивных технологий: при полной утрате участков AZFa или AZFb сперматогенез, как правило, отсутствует, и хирургическое извлечение сперматозоидов из ткани яичка обычно безрезультатно, тогда как при делеции AZFc сперматозоиды у части мужчин удается получить и использовать для оплодотворения. Мутации CFTR являются основной причиной врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков: сперматозоиды при этом вырабатываются, но не попадают в эякулят, что создает картину обструктивной азооспермии при сохранной функции яичек. Выявление таких мутаций подтверждает генетическую природу обструкции и объясняет, почему возможно получение сперматозоидов непосредственно из придатка яичка или тестикулярной ткани. Расширение CAG-повторов в гене AR рассматривается как дополнительный фактор снижения сперматогенеза и помогает объяснить бесплодие у мужчин с признаками ослабленного действия андрогенов при нормальном или повышенном уровне тестостерона.

Результат учитывается при медико-генетическом консультировании пары перед экстракорпоральным оплодотворением. Делеция AZFc передается всем сыновьям, зачатым с помощью сперматозоидов носителя, и у них с высокой вероятностью воспроизведется нарушение фертильности; эта информация обсуждается с парой до начала программы. Если у мужчины найдены мутации CFTR, обследование партнерши на носительство вариантов этого же гена позволяет оценить риск рождения ребенка с муковисцидозом и при необходимости спланировать преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов. Отсутствие изменений во всех трех генах при подтвержденной азооспермии направляет диагностический поиск к другим причинам: гормональным, обструктивным негенетическим или хромосомным, включая аномалии кариотипа, которые данным исследованием не определяются.