Генетическая предрасположенность к наследственному неполипозному колоректальному раку (синдром Линча). Исследование кодирующих экзонов гена MSH2, 8 полиморфизмов: MSH2 ((C1168T; Leu390Phe), (rs2059520), (T-118C), (G9C), (T-6C), (A12G), (G1032A; Gly322Asp), (G1906C; A636P))

Ген MSH2 кодирует один из ключевых белков системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair, MMR). Белок MSH2 в комплексе с белком MSH6 распознает ошибки, возникающие при удвоении ДНК перед делением клетки, и запускает их исправление. Если одна из двух копий гена MSH2 несет наследственное повреждающее изменение, клетки сохраняют способность к репарации, пока работает вторая копия. При случайной утрате второй копии в отдельной клетке система MMR отключается: в геноме быстро накапливаются мутации, в том числе в участках повторяющихся последовательностей (микросателлитная нестабильность), и такая клетка получает высокий шанс злокачественного перерождения. Исследование выполняется на ДНК, выделенной из клеток крови, и выявляет наследственные (герминальные) варианты, присутствующие во всех клетках организма. Панель охватывает восемь позиций гена MSH2, среди которых миссенс-варианты Leu390Phe (C1168T), Gly322Asp (G1032A) и A636P (G1906C), а также варианты некодирующих и синонимичных участков (rs2059520, T-118C, G9C, T-6C, A12G).

Наследственные повреждающие варианты MSH2 являются одной из двух самых частых причин синдрома Линча (наследственного неполипозного колоректального рака). Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу: носителю достаточно одной измененной копии гена, и каждый его ребенок получает вариант с вероятностью 50%. Для носителей характерен высокий пожизненный риск колоректального рака с развитием опухоли в молодом возрасте, нередко в правых отделах толстой кишки, а также повышенный риск рака эндометрия, яичников, желудка, тонкой кишки и мочевыводящих путей. Исследование применяется при отягощенном семейном анамнезе (несколько случаев колоректального рака или рака эндометрия у близких родственников, особенно до 50 лет), при раннем развитии опухоли у самого пациента и при признаках дефицита MMR в опухолевой ткани. Обнаружение патогенного варианта подтверждает наследственную природу заболевания или предрасположенности, служит основанием для начала колоноскопического наблюдения в молодом возрасте с короткими интервалами, обсуждения профилактических мер и учитывается при выборе тактики лечения уже развившейся опухоли. Не менее значимо каскадное обследование кровных родственников: выявленный семейный вариант позволяет точно разделить носителей, нуждающихся в интенсивном наблюдении, и родственников без варианта, риск которых соответствует общепопуляционному.

Включенные в панель варианты различаются по клиническому значению, и результат интерпретируется по каждой позиции отдельно. Вариант A636P (G1906C) является установленной патогенной мутацией, известной как эффект основателя у евреев-ашкеназов, поэтому его выявление подтверждает синдром Линча. Вариант Gly322Asp (G1032A) встречается и в общей популяции; по современным классификациям он расценивается как полиморфизм без доказанной связи с высоким онкологическим риском. Значение Leu390Phe и отдельных некодирующих вариантов оценивается индивидуально с учетом семейного анамнеза и данных о частоте варианта. Отрицательный результат означает отсутствие исследованных восьми вариантов. Синдром Линча вызывается и другими изменениями гена MSH2, а также повреждениями генов MLH1, MSH6 и PMS2, поэтому при сохраняющемся клиническом подозрении обследование семьи расширяют. Результат генетического теста сопоставляется с родословной, возрастом развития опухолей у родственников и характеристиками опухолевой ткани, что позволяет корректно оценить индивидуальный риск и объем дальнейшего наблюдения.