Генетическая предрасположенность к гирсутизму и гиперандрогении (CYP21A2CYP21A2*8 (Pro30Leu))

Ген CYP21A2 кодирует 21-гидроксилазу, фермент коры надпочечников, необходимый для синтеза кортизола и альдостерона. Он превращает 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол, а прогестерон в дезоксикортикостерон. Когда активность фермента снижена, выработка кортизола падает, гипофиз в ответ усиливает секрецию АКТГ, и стимулированная кора надпочечников перенаправляет накопившиеся стероидные предшественники в единственный оставшийся путь: синтез андрогенов. Избыток мужских половых гормонов у женщин проявляется гирсутизмом (ростом волос по мужскому типу), акне и нарушениями менструального цикла. Вариант Pro30Leu (замена пролина на лейцин в 30-й позиции белка) относится к «мягким» мутациям CYP21A2: фермент сохраняет часть активности, поэтому носительство этого варианта связано с неклассической, поздно проявляющейся формой врождённой дисфункции коры надпочечников. Тяжёлые классические формы с сольтеряющим синдромом у новорождённых вызываются вариантами, практически полностью блокирующими фермент. Исследование выполняется на ДНК и определяет наличие варианта Pro30Leu, а также то, затронута одна или обе копии гена.

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы является одной из частых моногенных причин гиперандрогении у женщин. Её клиническая картина (гирсутизм, акне, редкие менструации, трудности с зачатием) практически неотличима от синдрома поликистозных яичников, поэтому у пациенток с такими жалобами и повышенным уровнем 17-гидроксипрогестерона генетическое исследование помогает уточнить природу гормональных нарушений. Обнаружение варианта Pro30Leu в обеих копиях гена или в сочетании с другой мутацией CYP21A2 подтверждает наследственный характер гиперандрогении и объясняет её механизм, что учитывается при выборе тактики лечения: при неклассической дисфункции коры надпочечников подходы к терапии и подготовке к беременности отличаются от применяемых при синдроме поликистозных яичников. По данным клинических исследований, Pro30Leu среди «мягких» вариантов CYP21A2 ассоциирован с более выраженным гирсутизмом. Носительство варианта только в одной копии гена обычно не приводит к заболеванию: вторая, полноценная копия обеспечивает достаточную активность фермента.

Результат имеет значение и при планировании семьи. Если оба будущих родителя являются носителями мутаций CYP21A2, ребёнок может унаследовать два изменённых аллеля; тяжесть заболевания при этом определяется более «мягким» из двух вариантов, поэтому сочетание Pro30Leu с тяжёлой мутацией у партнёра приводит к неклассической или умеренной форме болезни у потомства. Эти сведения используются при медико-генетическом консультировании пар с отягощённым семейным анамнезом. При интерпретации следует учитывать, что исследование выявляет только вариант Pro30Leu, тогда как спектр мутаций CYP21A2 значительно шире: при характерной клинической и гормональной картине без этого варианта причиной может быть другое изменение того же гена. Результат генотипирования сопоставляется с уровнями андрогенов и 17-гидроксипрогестерона, поскольку диагноз неклассической дисфункции коры надпочечников устанавливается по совокупности генетических и гормональных данных.