Предрасположенность к атеросклерозу и болезни Альцгеймера: аллели E2, E3 и E4 гена ApoE

Атеросклероз и болезнь Альцгеймера с поздним началом — два распространённых заболевания, в формировании которых участвуют наследственные факторы. У обоих заболеваний генетическая предрасположенность складывается из множества вариантов, и среди них особое место занимает ген ApoE, кодирующий аполипопротеин E. Этот белок участвует в обмене холестерина и других липидов: входит в состав липопротеиновых частиц плазмы крови и помогает их захвату клетками через специфические рецепторы. В нервной ткани аполипопротеин E участвует в обмене холестерина между клетками мозга и в процессах, связанных с выведением β-амилоидного пептида — фрагмента белка, накопление которого в виде амилоидных бляшек является одним из ключевых морфологических признаков болезни Альцгеймера. Поэтому варианты гена ApoE могут влиять сразу на два клинических направления: особенности липидного обмена и связанный с ними риск атеросклероза, а также наследственную предрасположенность к болезни Альцгеймера с поздним началом.
Исследование определяет в гене ApoE сочетание двух нуклеотидных полиморфизмов (c.388T>C и c.526C>T), которые вместе формируют один из трёх аллельных вариантов гена: E2, E3 или E4. У каждого человека есть две копии гена, поэтому итоговый APOE-генотип представляет собой сочетание двух аллелей и может принимать одну из шести форм: E2/E2, E2/E3, E2/E4, E3/E3, E3/E4 или E4/E4. В результате исследования указывается генотип по каждому полиморфизму (например, T/T и C/T) и итоговая аллельная комбинация в формате E3/E2. Анализ относится к группе исследований оценки наследственного риска: результат характеризует генетический вклад в предрасположенность к атеросклерозу, нарушениям липидного обмена и болезни Альцгеймера и интерпретируется лечащим врачом (терапевтом, кардиологом или неврологом) в индивидуальном клиническом контексте пациента.

Клиническое значение

Аллель E3 является наиболее распространённой формой ApoE, при гомозиготном носительстве (генотип E3/E3) она соответствует базовому популяционному уровню риска по обоим основным контекстам исследования. Аллель E2 связана со сниженной активностью аполипопротеина E в липидном обмене: при гетерозиготном носительстве (E2/E3) изменения обычно умеренные, а при гомозиготном (E2/E2) у части пациентов формируется выраженное нарушение липидного обмена. В неврологическом контексте аллель E2 имеет защитный эффект, сдвигая риск болезни Альцгеймера несколько ниже популяционного. Аллель E4 связана с повышенным риском и в липидном, и в неврологическом контексте: число копий E4 увеличивает оба риска дозозависимо, и гомозиготы E4/E4 имеют наиболее выраженную предрасположенность. 

В кардиологическом и липидологическом контексте APOE-генотипирование применяется для уточнения наследственного вклада в нарушения липидного обмена и в риск раннего атеросклероза. Носительство аллеля E4 у части пациентов ассоциируется с повышением общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, со снижением антиоксидантной клеточной активности и с более ранним развитием атеросклеротических изменений сосудов. У носителей аллеля E2 биохимические сдвиги направлены иначе: накопление липопротеинов промежуточной плотности, специфические изменения соотношения липидных фракций, повышенный риск ишемической болезни сердца при сочетании с дополнительными факторами. По этим причинам у носителей определённых APOE-генотипов может быть назначена развёрнутая оценка липидного профиля с измерением общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности и расчётом коэффициента атерогенности.

Особую клиническую ситуацию представляет гомозиготное носительство аллеля E2 (генотип E2/E2). В сочетании с дополнительными условиями (ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз, эстрогендефицитные состояния) этот генотип создаёт предрасположенность к семейной дисбеталипопротеинемии (гиперлипопротеинемии III типа). Это наследственное нарушение липидного обмена характеризуется выраженным накоплением липопротеинов промежуточной плотности, атипичным липидным профилем при стандартном обследовании, ранним развитием атеросклероза и в части случаев характерными липидными отложениями в коже и сухожилиях. APOE-генотипирование при подозрении на эту нозологию служит уточняющим тестом, и подтверждённое носительство E2/E2 в сочетании с клинико-биохимическими признаками позволяет установить нозологический диагноз семейной дисбеталипопротеинемии и подобрать целевую тактику ведения, отличающуюся от лечения других форм наследственных дислипидемий.

В неврологическом контексте APOE-генотипирование применяется для уточнения генетического вклада в риск болезни Альцгеймера с поздним началом — особенно у пациентов с отягощённым семейным анамнезом или с ранними когнитивными изменениями. По данным мета-анализов, ориентировочный кумулятивный риск болезни Альцгеймера к 85 годам составляет 10–15% при генотипе E3/E3, 20–25% при E3/E4 и 30–55% при E4/E4 при широких доверительных интервалах, зависящих от популяции, пола и этнической принадлежности. У пациентов с уже установленным диагнозом болезни Альцгеймера APOE-генотип имеет значение для индивидуальной оценки переносимости анти-амилоидной терапии: число копий аллеля E4 коррелирует с вероятностью отдельных нежелательных явлений и учитывается лечащим неврологом при выборе тактики ведения и режима наблюдения. У бессимптомных пациентов с отягощённым анамнезом результат теста даёт содержательный ответ на вопрос о наследственной составляющей личного риска, который интерпретируется совместно с семейным анамнезом и индивидуальными факторами пациента.

Что влияет на результат анализа

Результат интерпретируется в индивидуальном клиническом контексте, поскольку один и тот же генотип у разных пациентов может иметь разное клиническое значение. Возраст пациента имеет принципиальное значение для оценки неврологического риска: количественные оценки риска болезни Альцгеймера привязаны к возрастному рубежу 85 лет, и у молодых пациентов фактическая реализация риска зависит от модифицируемых факторов в течение жизни. Этническая принадлежность пациента влияет на популяционные оценки риска: частоты аллелей E2, E3 и E4 различаются между европейской, азиатской, африканской и другими популяциями, что отражается на численных оценках. Сопутствующие состояния (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, эндокринные нарушения) дополнительно модифицируют фактическую реализацию наследственного риска у каждого конкретного пациента.