Гелеофизическая дисплазия, мутация гена ADAMTSL2

Ген ADAMTSL2 кодирует секретируемый белок внеклеточного матрикса, который взаимодействует с фибриллином-1 и латентным TGF-β-связывающим белком и участвует в регуляции доступности трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) в соединительной ткани. Этот сигнальный путь контролирует рост хряща и кости, состояние кожи, сердечных клапанов и дыхательных путей. Мутации, нарушающие структуру или секрецию белка ADAMTSL2, приводят к избыточной активации TGF-β-сигнализации и накоплению патологического матрикса в тканях. В результате развивается гелеофизическая дисплазия 1-го типа , наследуемая по аутосомно-рецессивному типу: заболевание проявляется, когда изменены обе копии гена, а родители, несущие по одной мутантной копии, остаются здоровыми. Исследование выявляет мутации гена ADAMTSL2 в ДНК, выделенной из венозной крови; генотип не зависит от возраста, лечения и состояния пациента, поэтому анализ информативен в любой момент.

Гелеофизическая дисплазия представляет собой редкое наследственное заболевание соединительной ткани с выраженной низкорослостью, укорочением кистей и стоп, ограничением подвижности суставов, плотной кожей и характерными чертами лица, которые описывают как «счастливое» выражение. Наиболее серьезные проявления связаны с прогрессирующим утолщением сердечных клапанов и сужением трахеи и бронхов: именно сердечно-легочные осложнения определяют тяжесть течения в раннем детском возрасте. Клиническая картина перекрывается с другими формами акромелических дисплазий, прежде всего с гелеофизической дисплазией 2-го типа, вызванной мутациями гена FBN1, и с акромикрической дисплазией, поэтому по внешним признакам и рентгенологическим данным точный диагноз установить сложно. Обнаружение двух патогенных вариантов ADAMTSL2 подтверждает диагноз гелеофизической дисплазии 1-го типа на молекулярном уровне, разграничивает ее с фенотипически сходными скелетными дисплазиями и уточняет тип наследования, что существенно для оценки риска у будущих детей. Подтвержденный генетический диагноз учитывается при планировании наблюдения за сердцем и дыхательными путями, поскольку клапанная патология при этом заболевании нарастает со временем.

После выявления мутаций у пациента исследование применяется у его родственников: анализ конкретных семейных вариантов позволяет установить носительство у родителей, братьев и сестер и рассчитать риск для последующих беременностей. Для пары, в которой оба партнера являются носителями патогенного варианта ADAMTSL2, вероятность рождения больного ребенка составляет 25% в каждой беременности, и знание семейных мутаций служит основой для медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. Отсутствие мутаций ADAMTSL2 при характерной клинической картине указывает на другую генетическую форму акромелической дисплазии, в частности связанную с генами FBN1 или LTBP3, и направляет дальнейший диагностический поиск.