Фолиевая кислота (витамин B9) в сыворотке крови

Фолиевая кислота является водорастворимым витамином группы B, играющим ключевую роль в процессах клеточного деления, синтеза нуклеиновых кислот и метаболизма аминокислот. Название витамина происходит от латинского слова «folium» – лист, поскольку впервые он был выделен из листьев шпината в 1941 году. В природных источниках витамин B9 существует не в виде чистой фолиевой кислоты, а в форме фолатов – обширного семейства родственных соединений. Эти вещества имеют общую химическую основу, но отличаются друг от друга степенью насыщения молекулы водородом и количеством присоединённых аминокислотных фрагментов. Несмотря на структурные различия, все фолаты выполняют в организме одну и ту же биологическую роль, превращаясь в единую активную форму.

После поступления в организм фолаты всасываются преимущественно в среднем отделе тонкого кишечника (в тощей кишке). Однако прежде чем попасть в кровь, они подвергаются ферментативной обработке, необходимой для абсорбции. Природные фолаты представлены в основном полиглутаматными формами – молекулами с цепочкой из нескольких глутаминовых остатков, всасывание таких соединений невозможно без предварительного расщепления. В стенке тощей кишки локализован фермент γ-глутамилгидролаза (конъюгаза), который последовательно отщепляет глутаматные остатки, превращая полиглутаматы в менее громоздкие моноглутаматные формы, способные к всасыванию. После поступления в организм фолаты попадают в печень, где превращаются в активные формы, главным образом в 5-метилтетрагидрофолат, являющийся основной циркулирующей формой витамина в крови. Запасы фолатов в организме относительно невелики и составляют 10–30 мг, преимущественно в печени. При полном прекращении поступления витамина клинические признаки дефицита развиваются в течение 3–4 месяцев.

Биологические функции фолатов

Фолаты выполняют в организме множество функций, затрагивающих самые основы жизнедеятельности клетки. Витамин в своей активной форме работает как молекулярный помощник ферментов, участвуя в переносе небольших химических фрагментов от одних молекул к другим. Эти реакции лежат в основе синтеза генетического материала, обмена аминокислот и регуляции активности генов.

Синтез ДНК и деление клеток
Главная роль фолатов связана с образованием нуклеотидов – структурных частиц, из которых строятся цепи ДНК и РНК. Генетическая информация записывается с помощью четырех азотистых оснований (в ДНК это аденин, гуанин, цитозин и тимин). Фолаты незаменимы для синтеза пуринов (аденина и гуанина), а также критически важны для производства тимина – ключевого компонента, обеспечивающего стабильность и копирование ДНК. Без достаточного количества витамина клетка не может скопировать свою ДНК перед делением: процесс удвоения генетического материала останавливается, и клетка либо погибает, либо застывает в незрелом состоянии.
Особенно остро нехватку фолатов ощущают ткани, клетки которых делятся быстро и непрерывно. Костный мозг ежедневно производит миллиарды клеток крови, такие как эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Слизистая оболочка кишечника полностью обновляется каждые несколько дней. Эмбрион в первые недели развития представляет собой стремительно размножающуюся массу клеток. Именно поэтому классическими проявлениями дефицита фолатов становятся анемия, воспаление слизистых оболочек и врождённые пороки развития.

Обезвреживание гомоцистеина
Вторая важнейшая функция фолатов – участие в обмене аминокислоты гомоцистеина. Это вещество постоянно образуется в организме как побочный продукт при переработке аминокислоты метионина, поступающего с белковой пищей. Гомоцистеин не выполняет полезных функций и должен быстро утилизироваться. Основным путем обезвреживания гомоцистеина является его обратное превращение в метионин. Для этого необходимы три компонента: активная форма фолиевой кислоты в качестве донора химической группы, витамин B12 как помощник фермента и сам фермент, осуществляющий реакцию. При нехватке фолатов или витамина B12 этот путь блокируется, и гомоцистеин накапливается в крови.
Повышенный уровень гомоцистеина опасен для организма. Эта аминокислота повреждает внутреннюю выстилку сосудов, способствует образованию тромбов, усиливает воспалительные процессы в сосудистой стенке. Избыток гомоцистеина ассоциирован с повышенным риском инфарктов и инсультов, осложнений беременности, а также с ухудшением памяти и когнитивных функций.

Регуляция активности генов
Фолаты участвуют в тонкой настройке работы генома через механизм метилирования – присоединения особых химических меток к ДНК и связанным с ней белкам. Эти метки не изменяют сам генетический код, но определяют, какие гены будут активны в данной клетке, а какие «выключены». Такая система регуляции называется эпигенетической. Метилирование критически важно для нормального развития организма, специализации клеток, защиты от бесконтрольного деления. Для всех реакций метилирования организму необходимы так называемые метильные группы. Их источником служит метионин, а его регенерация напрямую зависит от фолатов. При дефиците витамина возникает нехватка метильных групп, что нарушает эпигенетическую регуляцию и может способствовать развитию опухолевых и других заболеваний.

Работа нервной системы
Влияние фолатов на нервную систему не ограничивается периодом внутриутробного развития. Витамин необходим для производства ряда нейромедиаторов (химических посредников), передающих сигналы между нервными клетками, что особенно актуально при депрессивных и когнитивных расстройствах. Серотонин, дофамин, норадреналин регулируют настроение, мотивацию, способность концентрироваться и запоминать, а для их синтеза необходимо косвенное участие фолатов. Кроме того, витамин нужен для образования компонентов миелина – защитной оболочки нервных волокон, обеспечивающей быструю передачу импульсов. Дефицит фолатов нередко сопровождается депрессией, повышенной утомляемостью, раздражительностью, снижением памяти и концентрации внимания. У пожилых людей низкий уровень витамина связан с повышенным риском развития деменции, хотя здесь играет роль и сопутствующее накопление гомоцистеина.

Развитие эмбриона и профилактика врождённых пороков
Особое значение фолаты приобретают в самом начале беременности, когда закладываются основные органы и системы будущего ребёнка. Нервная трубка, являющаяся зачатком головного и спинного мозга, формируется и замыкается между третьей и четвёртой неделями после зачатия. В этот критический период, когда женщина зачастую ещё не знает о беременности, потребность в фолатах резко возрастает. Нехватка витамина нарушает правильное замыкание нервной трубки, что приводит к тяжёлым врождённым порокам. Наиболее серьёзные из них – анэнцефалия (отсутствие значительной части головного мозга, несовместимое с жизнью) и расщепление позвоночника, при котором спинной мозг и его оболочки выпячиваются через дефект позвоночного столба. Такие пороки могут приводить к параличам, нарушению функции тазовых органов, скоплению жидкости в головном мозге.
Механизм повреждающего действия дефицита фолатов связан с невозможностью нормального деления клеток формирующейся нервной системы, нарушением эпигенетической регуляции и, вероятно, токсическим влиянием накапливающегося гомоцистеина.

Многочисленные исследования убедительно доказали: приём фолиевой кислоты до и в начале беременности снижает риск дефектов нервной трубки на 50–70%. Это открытие стало основанием для официальных рекомендаций о приёме витамина всеми женщинами, планирующими беременность. Во многих странах введено обязательное обогащение муки и зерновых продуктов фолиевой кислотой, что позволило существенно сократить частоту врождённых пороков развития на популяционном уровне.

Референсные значения

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке выражается в нанограммах на миллилитр (нг/мл) или наномолях на литр (нмоль/л). Коэффициент пересчёта: 1 нг/мл = 2,27 нмоль/л.

Референсный интервал для взрослых составляет 3,1–20,5 нг/мл (7,0–46,4 нмоль/л). Значения могут незначительно различаться в зависимости от используемого метода и конкретной лаборатории, поэтому следует ориентироваться на референсные интервалы, указанные в бланке анализа.

Интерпретация уровней:

• Менее 3 нг/мл (менее 7 нмоль/л) – дефицит фолатов
• 3–5 нг/мл (7–11 нмоль/л) – пограничный статус, возможен субклинический дефицит
• Более 5 нг/мл (более 11 нмоль/л) – нормальный статус

У беременных женщин потребность в фолатах возрастает, и желательно поддержание уровня в верхней половине референсного интервала. Оптимальным для профилактики дефектов нервной трубки считается уровень выше 10–15 нг/мл.
У детей референсные значения в целом соответствуют взрослым, хотя у новорождённых могут быть несколько выше.
У пожилых людей уровень фолатов может быть снижен вследствие особенностей питания, сниженной абсорбции и приёма лекарственных препаратов.

Следует учитывать, что уровень фолатов в сыворотке отражает краткосрочное поступление витамина, тогда как содержание фолатов в эритроцитах характеризует долгосрочный статус.

Интерпретация результатов

Нормальный уровень фолатов свидетельствует об адекватном поступлении и метаболизме витамина. Однако при клиническом подозрении на дефицит и пограничных значениях может быть целесообразно определение фолатов в эритроцитах и уровня гомоцистеина для более полной оценки статуса.

Снижение уровня фолатов указывает на дефицит витамина и требует выяснения причины: недостаточное поступление с пищей, нарушение всасывания, повышенная потребность или приём препаратов-антагонистов. Клинические проявления дефицита могут включать мегалобластную анемию, глоссит, стоматит, диарею, утомляемость, раздражительность, когнитивные нарушения.

Повышение уровня фолатов обычно связано с приёмом препаратов фолиевой кислоты или витаминных комплексов и как правило, не имеет самостоятельного клинического значения. Значительное повышение при отсутствии приёма добавок может наблюдаться при синдроме слепой петли кишечника, когда бактерии синтезируют избыток фолатов, а также при некоторых вариантах вегетарианской диеты, богатой листовыми овощами.

Важно помнить, что изолированный приём высоких доз фолиевой кислоты при нераспознанном дефиците витамина B12 может маскировать гематологические проявления B12-дефицита (корректируя анемию), но не предотвращает и может даже усугублять неврологические осложнения. Поэтому при обнаружении мегалобластной анемии всегда необходимо параллельное определение обоих витаминов.

Причины снижения уровня фолатов

• Недостаточное поступление с пищей – одна из наиболее частых причин дефицита. Фолатами богаты листовые зелёные овощи (шпинат, салат, брокколи), бобовые, цитрусовые, печень, яйца. Однообразное питание, исключение овощей, длительная термическая обработка пищи (фолаты разрушаются при нагревании) приводят к недостаточному поступлению витамина. Особому риску подвержены пожилые люди, лица с низким социально-экономическим статусом, страдающие алкоголизмом.
• Нарушение всасывания наблюдается при целиакии, болезни Крона, тропической спру, синдроме короткой кишки, после резекции тощей кишки, при хроническом алкоголизме (алкоголь непосредственно повреждает слизистую кишечника и нарушает транспорт фолатов), при атрофическом гастрите со сниженной кислотностью.
• Повышенная потребность возникает при беременности (особенно многоплодной), лактации, в периоды интенсивного роста у детей и подростков, при хронических гемолитических анемиях (усиленный эритропоэз), эксфолиативных дерматитах (псориаз), злокачественных новообразованиях, гемодиализе.
• Лекарственные препараты могут вызывать дефицит фолатов по различным механизмам. Метотрексат и триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу, нарушая превращение фолиевой кислоты в активные коферментные формы. Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроаты) ускоряют метаболизм фолатов и нарушают их всасывание. Сульфасалазин, оральные контрацептивы, метформин также ассоциированы со снижением уровня фолатов.
• Генетические нарушения метаболизма фолатов, в частности полиморфизмы гена MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), могут приводить к функциональному дефициту активных форм витамина даже при нормальном поступлении.
• Хронический алкоголизм заслуживает особого упоминания как комплексная причина дефицита: алкоголь нарушает всасывание фолатов в кишечнике, их метаболизм в печени, увеличивает почечную экскрецию, а также ассоциирован с неполноценным питанием.

Причины повышения уровня фолатов

• Приём препаратов фолиевой кислоты – наиболее частая причина повышения. Даже рекомендуемая профилактическая доза 400 мкг в сутки может приводить к значениям выше референсного интервала.
• Синдром слепой петли – состояние, при котором в изолированном участке тонкой кишки происходит избыточный рост бактерий, способных синтезировать фолаты.
• Вегетарианская диета с высоким содержанием листовых овощей может сопровождаться повышенным уровнем фолатов.
• Пернициозная анемия (дефицит витамина B12) иногда сопровождается компенсаторным повышением фолатов в сыворотке при нормальном поступлении с пищей.
• Особая ситуация, когда высокий уровень фолатов обнаруживается на фоне дефицита витамина B12​. Это не признак избытка нутриента, а патологическое состояние. Без B12​ фолаты «запираются» в неактивной форме (5-метилтетрагидрофолата) и не могут быть использованы для синтеза ДНК. В результате в крови фиксируется высокий уровень витамина, который фактически бесполезен для организма.