Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая (мутации "горячих" участков гена ACVR1)

Ген ACVR1 кодирует рецептор ALK-2, через который клетки соединительной ткани воспринимают сигналы костных морфогенетических белков (BMP). В норме этот сигнальный путь строго регулируется и активируется только при формировании и восстановлении скелета. Точковые мутации в «горячих» участках гена, прежде всего замена p.R206H, которая обнаруживается более чем у 90% пациентов с фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей, изменяют структуру рецептора так, что он передает сигнал постоянно и дополнительно реагирует на активин A, в норме не запускающий костеобразование. В результате мышцы, сухожилия, связки и фасции после травмы, воспаления или даже без видимой причины превращаются в зрелую кость, формируя второй, внескелетный скелет. Мутация присутствует во всех клетках организма, поэтому для анализа достаточно ДНК, выделенной из лейкоцитов венозной крови; в большинстве случаев вариант возникает de novo, у здоровых родителей больного ребенка он обычно отсутствует.

Исследование подтверждает диагноз фибродисплазии оссифицирующей прогрессирующей на молекулярном уровне. Клиническое подозрение возникает при сочетании врожденной деформации больших пальцев стоп (укорочение, отклонение кнутри) с болезненными плотными отеками мягких тканей, которые появляются в первые годы жизни и затем окостеневают. Именно на этом этапе генетическое подтверждение имеет решающее значение: биопсия таких очагов провоцирует новую волну оссификации и утяжеляет течение болезни, а без нее очаги нередко ошибочно принимают за опухоль или агрессивный фиброматоз. Обнаружение мутации в «горячем» участке ACVR1 закрывает диагностический поиск без инвазивных вмешательств, позволяет с раннего возраста избегать внутримышечных инъекций, плановых операций и других провоцирующих факторов и служит основанием для назначения специфической терапии, замедляющей гетеротопическое костеобразование. Помимо классической замены p.R206H, анализ выявляет более редкие варианты соседних кодонов, которые встречаются при атипичных формах заболевания с более мягким или, наоборот, более тяжелым течением.

Положительный результат при характерной клинической картине окончательно подтверждает диагноз. Отрицательный результат делает фибродисплазию маловероятной, поскольку подавляющее большинство описанных мутаций сосредоточено именно в исследуемых участках гена; при сохраняющемся обоснованном подозрении рассматривается анализ полной кодирующей последовательности ACVR1 , где расположены единичные редкие варианты. Семейные случаи заболевания встречаются, наследование аутосомно-доминантное, поэтому при выявлении мутации у пациента обследование родственников и медико-генетическое консультирование планируются с учетом репродуктивных планов семьи.