Фенилкетонурия, мутации гена PAH

Ген PAH кодирует фенилаланингидроксилазу, печёночный фермент, который превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин при участии кофактора тетрагидробиоптерина. Мутации, повреждающие обе копии гена, снижают или полностью устраняют активность фермента. В результате фенилаланин, поступающий с пищевым белком, накапливается в крови и тканях и оказывает токсическое действие на развивающийся мозг. Без лечения это приводит к задержке психомоторного развития, умственной отсталости, судорогам и нарушениям поведения. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: носители одной изменённой копии гена здоровы и обычно не подозревают о носительстве. Описано более тысячи вариантов гена PAH, и остаточная активность фермента, а с ней и тяжесть болезни, во многом определяется конкретным сочетанием мутаций у пациента.

Исследование выявляет мутации гена PAH и подтверждает диагноз фенилкетонурии на молекулярном уровне. Чаще всего оно выполняется после того, как неонатальный скрининг или биохимический анализ обнаружил повышенный уровень фенилаланина в крови. Гипер­фенилаланинемия возникает и при дефектах обмена тетрагидробиоптерина, которые связаны с другими генами и требуют иного лечения, поэтому обнаружение двух патогенных вариантов PAH позволяет однозначно отнести заболевание к классической форме, обусловленной недостаточностью самого фермента. Генотип дополнительно уточняет ожидаемую форму болезни: одни сочетания мутаций соответствуют классической фенилкетонурии с практически полной утратой активности фермента, другие сопровождаются лёгкой гиперфенилаланинемией с более мягким течением. По генотипу можно также оценить вероятность ответа на сапроптерин (синтетический аналог кофактора): варианты с сохранённой остаточной активностью фермента чаще отвечают на такую терапию, и эта информация учитывается при выборе тактики лечения наряду с диетой с ограничением фенилаланина.

Вторая область применения анализа связана с семейным консультированием. Родители больного ребёнка являются обязательными носителями, и знание конкретных вариантов в семье позволяет обследовать братьев, сестёр и других родственников, а при планировании беременности определить носительство у партнёра. Если оба родителя несут патогенные варианты, риск рождения ребёнка с фенилкетонурией в каждой беременности составляет 25%, и известный семейный генотип служит основой для пренатальной или преимплантационной диагностики. Результат генетического теста, в отличие от уровня фенилаланина, не зависит от возраста, питания и проводимого лечения, поэтому он остаётся информативным на любом этапе наблюдения и сохраняет значение для всей семьи.