Фенилкетонурия, частые мутации гена PAH

Ген PAH кодирует фенилаланингидроксилазу, печёночный фермент, который превращает аминокислоту фенилаланин в тирозин. Мутации в этом гене снижают или полностью выключают активность фермента, и фенилаланин, поступающий с пищевым белком, накапливается в крови и тканях. Высокие концентрации фенилаланина токсичны для развивающегося мозга: без лечения формируются необратимая умственная отсталость, судороги и нарушения поведения. Фенилкетонурия наследуется аутосомно-рецессивно: заболевание развивается только при повреждении обеих копий гена, а носители одной мутации остаются здоровыми. Спектр мутаций PAH зависит от популяции; в российской и восточноевропейской популяциях преобладает вариант p.R408W, на который вместе с другими частыми мутациями приходится большинство поражённых аллелей. Исследование выявляет именно этот набор частых вариантов в ДНК, выделенной из крови.

Чаще всего анализ выполняется для подтверждения диагноза у ребёнка с повышенным уровнем фенилаланина, выявленным при неонатальном скрининге, или у пациента с гиперфенилаланинемией, обнаруженной позднее. Биохимический скрининг показывает сам факт накопления фенилаланина, тогда как молекулярный анализ устанавливает его причину: обнаружение двух мутаций PAH подтверждает классическую фенилкетонурию и позволяет отличить её от более редких форм гиперфенилаланинемии, связанных с нарушением обмена кофактора тетрагидробиоптерина, которые требуют иного лечения. Генотип даёт и дополнительную информацию о тяжести дефекта: одни варианты полностью лишают фермент активности, другие сохраняют остаточную функцию, что проявляется более мягкой гиперфенилаланинемией и в части случаев чувствительностью к терапии сапроптерином. Эти сведения сопоставляются с уровнем фенилаланина и учитываются при выборе диеты и лекарственной тактики.

Второе распространённое применение теста связано с семейным консультированием. У родителей, братьев и сестёр больного ребёнка анализ выявляет носительство мутации и уточняет риск рождения ребёнка с фенилкетонурией в последующих беременностях: если оба родителя являются носителями, этот риск составляет 25% для каждой беременности. Знание конкретных семейных мутаций делает возможной пренатальную диагностику. При интерпретации следует учитывать, что панель охватывает только частые варианты гена: обнаружение одной мутации или отсутствие мутаций при стойко повышенном фенилаланине указывает на вероятное присутствие редкого варианта и служит основанием для расширенного анализа последовательности гена PAH.