Фатальная семейная инсомния (мутация гена PRNP)

Ген PRNP, расположенный на 20-й хромосоме, кодирует прионный белок PrP. В норме этот белок присутствует на мембранах нейронов и участвует в передаче внутриклеточных сигналов и поддержании нервной ткани. Мутация D178N (замена аспартата на аспарагин в 178-м положении белковой цепи) делает молекулу PrP нестабильной: белок приобретает патологическую пространственную укладку, становится устойчивым к расщеплению и накапливается в нервной ткани, вызывая гибель нейронов преимущественно в таламусе, отделе мозга, регулирующем сон и вегетативные функции. Клиническая форма болезни зависит от полиморфизма 129-го кодона того же гена на мутантной хромосоме: сочетание D178N с метионином в этой позиции приводит к фатальной семейной инсомнии, сочетание с валином вызывает семейную форму болезни Крейтцфельдта–Якоба. Поэтому исследование ДНК, выделенной из крови, включает выявление мутации D178N и определение генотипа по 129-му кодону: без второго компонента результат интерпретировать невозможно.

Фатальная семейная инсомния наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью: носитель мутации с высокой вероятностью заболеет, а каждый его ребёнок наследует мутацию с вероятностью 50%. Болезнь начинается чаще в среднем возрасте и проявляется прогрессирующей бессонницей, устойчивой к снотворным, вегетативными нарушениями (потливость, учащённое сердцебиение, повышение давления и температуры), двигательными расстройствами и снижением когнитивных функций. Такая картина на ранних стадиях напоминает другие быстро прогрессирующие деменции, психические расстройства и вегетативные синдромы, а стандартные исследования при прионных болезнях (электроэнцефалография, анализ спинномозговой жидкости) при этой форме нередко малоинформативны. Обнаружение мутации D178N в сочетании с метионином в 129-м кодоне у пациента с характерными симптомами подтверждает диагноз генетически и избавляет от дальнейшего диагностического поиска. Генотип 129-го кодона на немутантной хромосоме дополнительно влияет на течение: у гомозигот по метионину заболевание обычно развивается быстрее, чем у гетерозигот.

У здоровых родственников пациента с подтверждённой мутацией исследование позволяет провести пресимптоматическое тестирование. Отрицательный результат у кровного родственника означает, что семейная мутация не унаследована и риск заболевания для него и его потомков соответствует общепопуляционному. Положительный результат указывает на носительство и высокий риск развития болезни в будущем, поэтому такое тестирование проводится добровольно, после медико-генетического консультирования и с учётом психологической готовности человека узнать результат. Отсутствие мутации у пациента с клинической картиной прогрессирующей бессонницы и таламической дисфункции направляет диагностику в сторону спорадической фатальной инсомнии и других ненаследственных причин: клинически эти состояния почти неразличимы, и генетическое исследование остаётся единственным способом разграничить семейную и спорадическую формы.