Эритрокератодермия (мутация гена GJB3)

Ген GJB3 кодирует коннексин 31, белок щелевых межклеточных контактов. Молекулы коннексинов собираются в каналы, соединяющие соседние клетки и пропускающие ионы и небольшие сигнальные молекулы. В эпидермисе такие каналы синхронизируют созревание кератиноцитов: по мере продвижения клетки от базального слоя к роговому обмен сигналами через щелевые контакты регулирует темп ее ороговения. Мутации GJB3 нарушают сборку или проводимость канала, а измененный белок нередко подавляет работу и нормальных коннексинов в том же контакте. В результате координация ороговения нарушается, эпидермис отвечает избыточным утолщением рогового слоя и эпизодами воспалительного покраснения. Исследование выявляет наследственные изменения в последовательности гена GJB3 и подтверждает генетическую природу этих кожных нарушений.

Мутации GJB3 являются одной из установленных причин вариабельной эритрокератодермии, редкого наследственного заболевания кожи с преимущественно аутосомно-доминантным наследованием. Болезнь обычно проявляется на первом году жизни двумя типами элементов: мигрирующими красными пятнами, которые меняют очертания и локализацию в течение часов или дней, и стойкими гиперкератотическими бляшками на конечностях, ягодицах и туловище. Обострения провоцируются перепадами температуры, трением и эмоциональным напряжением. По внешним признакам заболевание можно спутать с псориазом, ихтиозами и другими наследственными кератодермиями, поэтому клинический диагноз нередко остается предположительным. Обнаружение патогенного варианта GJB3 подтверждает диагноз на молекулярном уровне, избавляет пациента от повторных биопсий и неэффективного лечения по поводу ошибочно предполагаемых дерматозов, а также служит основой медико-генетического консультирования: при доминантном наследовании риск передачи мутации каждому ребенку составляет 50%.

При интерпретации результата учитывается генетическая неоднородность заболевания: сходная клиническая картина развивается и при мутациях гена GJB4, кодирующего родственный коннексин 30.3, а у части пациентов причина остается неустановленной. Поэтому выявленный патогенный вариант GJB3 однозначно подтверждает диагноз, тогда как его отсутствие при характерной клинической картине служит основанием для расширения генетического поиска. Известная семейная мутация позволяет прицельно обследовать родственников, включая детей с ранними кожными проявлениями, когда картина еще не сформировалась полностью. Отдельные варианты GJB3 описаны также при наследственной нейросенсорной тугоухости, однако это иные мутации с другим механизмом действия, и результат данного исследования оценивается применительно к кожному фенотипу.