Экзостозы множественные (мутация гена EXT1)

Ген EXT1 кодирует экзостозин-1, фермент из группы гликозилтрансфераз, который участвует в синтезе гепарансульфата, полисахаридного компонента межклеточного матрикса. Гепарансульфат регулирует передачу сигналов, управляющих ростом и созреванием хрящевой ткани в ростковых зонах костей. При наследственной мутации гена EXT1 активность фермента снижается, синтез гепарансульфата нарушается, и отдельные клетки ростковой пластинки начинают расти в неправильном направлении. В результате на поверхности костей, чаще всего вблизи суставов длинных трубчатых костей, формируются костно-хрящевые выросты, остеохондромы (экзостозы). Мутация является герминальной: она присутствует во всех клетках организма с рождения, передается по аутосомно-доминантному типу и выявляется при анализе ДНК из клеток крови независимо от возраста и стадии болезни.

Исследование подтверждает генетическую природу множественной экзостозной хондродисплазии (наследственных множественных остеохондром). Заболевание обычно проявляется в детстве множественными плотными безболезненными образованиями возле коленных, плечевых и лучезапястных суставов; возможны укорочение и деформация конечностей, ограничение движений, сдавление нервов и сосудов. Рентгенологическая картина позволяет заподозрить диагноз, а обнаружение мутации в гене EXT1 подтверждает его на молекулярном уровне и отличает наследственную форму от одиночной спорадической остеохондромы, которая с мутациями EXT1 в клетках зародышевой линии не связана. Мутации EXT1 выявляются у большинства пациентов с этим заболеванием и, по данным клинических исследований, чаще ассоциированы с более выраженными скелетными изменениями. Часть случаев обусловлена мутациями гена EXT2, поэтому отрицательный результат при характерной клинической картине служит основанием для расширения генетического поиска, а положительный результат окончательно закрепляет диагноз.

Подтвержденная мутация имеет значение для всей семьи. Каждый ребенок носителя наследует измененный ген с вероятностью 50%, поэтому результат исследования используется при медико-генетическом консультировании и обследовании родственников, в том числе детей до появления заметных костных изменений. Раннее подтверждение носительства позволяет организовать регулярное ортопедическое наблюдение: остеохондромы растут вместе со скелетом, могут вызывать деформации, требующие хирургической коррекции, а во взрослом возрасте у небольшой части пациентов возможна злокачественная трансформация выроста в хондросаркому. Известный семейный вариант мутации также применяется для целенаправленного тестирования родственников, что упрощает и ускоряет их обследование.