Дистальная спинальная амиотрофия врожденная с параличом диафрагмы. Поиск мутаций в гене IGHMBP2

IGHMBP2 (иммуноглобулин-мю-связывающий белок 2) представляет собой АТФ-зависимую хеликазу, участвующую в процессинге РНК и в работе аппарата синтеза белка. Ген IGHMBP2 расположен на длинном плече 11-й хромосомы и активен во многих тканях, однако наиболее чувствительны к дефициту его белка мотонейроны передних рогов спинного мозга. Когда обе копии гена несут патогенные варианты, функция хеликазы утрачивается или резко снижается, двигательные нейроны постепенно погибают, и развивается денервация мышц. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: родители больного ребенка обычно являются здоровыми носителями по одному измененному аллелю. Исследование выявляет мутации в гене IGHMBP2 в ДНК, выделенной из клеток крови пациента.

Двуаллельные мутации IGHMBP2 вызывают дистальную спинальную амиотрофию 1-го типа, известную также как спинальная мышечная атрофия с респираторным дистрессом (SMARD1). Болезнь обычно проявляется в первые месяцы жизни: паралич диафрагмы приводит к внезапной дыхательной недостаточности, на рентгенограмме нередко виден приподнятый купол диафрагмы, слабость мышц начинается с кистей и стоп и распространяется проксимально. Такое сочетание отличает SMARD1 от классической спинальной мышечной атрофии, связанной с геном SMN1 , при которой слабость преобладает в проксимальных мышцах, а диафрагма долго остается сохранной. Поскольку клинические и электрофизиологические признаки на ранней стадии могут перекрываться, генетическое подтверждение становится решающим этапом диагностики. Обнаружение двух патогенных вариантов IGHMBP2 подтверждает диагноз SMARD1 у ребенка с врожденной дыхательной недостаточностью и дистальной мышечной слабостью, объясняет причину болезни и завершает диагностический поиск, избавляя семью от дальнейших инвазивных исследований. Результат учитывается при планировании респираторной поддержки и сопоставляется с клинической картиной при определении дальнейшей тактики.

Мутации IGHMBP2 вызывают и второй, более мягкий фенотип: аксональную полинейропатию Шарко–Мари–Тута 2S типа, при которой дистальная слабость и атрофия мышц развиваются позднее, а дыхательная функция страдает незначительно или остается нормальной. Тяжесть проявлений частично зависит от характера вариантов: сочетания, при которых сохраняется остаточная активность белка, чаще связаны с полинейропатическим фенотипом. Поэтому поиск мутаций в этом гене применяется и при обследовании пациентов с наследственной дистальной моторной или сенсомоторной нейропатией неясного происхождения. Подтвержденный генотип больного ребенка позволяет провести целенаправленное обследование родителей и других родственников на носительство, оценить риск повторения заболевания в семье (25% при каждой беременности у пары носителей) и служит основой для пренатальной и преимплантационной диагностики при планировании последующих беременностей.